MIRTAZAPINE TEVA 15 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRTAZAPINE TEVA 15 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mirtazapine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....15 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 107,7 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés de MIRTAZAPINE TEVA 15 mg sont jaunes et ronds. L’une desfaces du comprimé comporte une barre de confort, avec de part et d’autre decette ligne l’inscription « 9 » et le chiffre « 3 ». L’autre face ducomprimé comporte le nombre « 7206 ». La barre de confort n’est pasdestinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIRTAZAPINE TEVA est indiquée chez les adultes dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait enthéorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponseest insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu’à la dosemaximale. Si aucune réponse n’est constatée au cours des 2 à 4 semainessui­vantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète dessymptômes.

Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapinepro­gressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voirrubrique 4.4).

Sujets âgés

La dose recommandée est la même que chez l’adulte. Toute augmentation deposologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenirune réponse clinique satisfaisante et sans danger.

Insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque lamirtazapine est prescrite à cette catégorie de patients (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque lamirtazapine est prescrite à cette catégorie de patients, en particulier chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n’ont pasfait l’objet d’études spécifiques (voir rubrique 4.4).Populati­onpédiatrique

La mirtazapine est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent de moinsde 18 ans tant que l’efficacité n’a pas été démontrée par deux étudescliniques à court terme (voir rubrique 5.1) ainsi que pour des raisons desécurité (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

La demi-vie d’élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures,la mirtazapine peut être administrée en une prise quotidienne unique, depréférence en une prise unique le soir au coucher.

La mirtazapine peut également être administrée en deux prises (une lematin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise aucoucher).

Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec du liquide, et êtreavalés sans être mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Association de la mirtazapine et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de la mirtazapine est déconseillée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et lesadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentivepour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou decomportement de risque suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement ledébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leurentourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées de comportementssu­icidaires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule laquantité minimale de comprimés pelliculés de MIRTAZAPINE TEVA permettant unebonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ci afin deréduire le risque de surdosage.

Des cas d’aplasie médullaire, en général granulocytopénie ouagranulocytose, ont été rapportés au cours d’un traitement par lamirtazapine. De rares cas d’agranulocytose réversible ont été rapportés aucours d’études cliniques avec la mirtazapine. Depuis la commercialisation dela mirtazapine, de très rares cas d’agranulocytose ont été rapportés, leplus souvent réversibles, mais parfois d’évolution fatale. Les cas ayantentraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de65 ans. Le médecin doit être attentif à l’apparition de symptômes telsque fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes d’infection ; si detels symptômes survenaient, le traitement serait arrêté et unenumération-formule sanguine serait effectuée.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements àbase de mirtazapine.

Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions apparaissent,MIR­TAZAPINE TEVA doit être arrêté immédiatement.

Si le patient a développé l’une de ces réactions en raison del’utilisation de mirtazapine, il ne faudra jamais recommencer un traitement àbase de MIRTAZAPINE TEVA chez ce patient.

Le traitement devra être arrêté en cas d’apparition d’un ictère.

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu’une surveillance étroite etrégulière sont nécessaires chez les patients présentant :

· une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien quel’expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au coursd’un traitement par la mirtazapine, la mirtazapine doit être, comme lesautres antidépresseurs, introduite avec prudence chez les patients présentantdes antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez toutpatient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentationde la fréquence des crises.

· une insuffisance hépatique : après administration d’une dose oraleunique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminuéd’environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatiqueétait normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmentéd’environ 55 %.

· une insuffisance rénale : après administration d’une dose orale uniquede 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairancede la créatinine ≤ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminuérespec­tivement d’environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmentéd’environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n’est apparueentre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.

· une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une anginede poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituellesdoivent être prises et les traitements concomitants administrés avecprudence.

· une pression artérielle basse.

· un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuventaltérer l’équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d’insulineet/ou d’hypoglycémiant oral peut s’avérer nécessaire et une surveillanceétroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doiventêtre prises en compte :

· Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en casd’administration d’antidépresseurs à des patients atteints deschizophrénie ou d’autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdespeuvent être majorées.

· En cas de traitement de la phase dépressive d’un trouble bipolaire, unpassage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédentsde manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doitêtre arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.

· Bien que la mirtazapine n’entraîne pas de dépendance, l’expériencedepuis la commercialisation montre que l’arrêt brutal d’un traitementprolongé peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart desréactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi lesdivers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : sensationsver­tigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que cessymptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il està noter qu’ils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Commeprécisé en rubrique 4.2, il est recommandé d’arrêter progressivement letraitement par la mirtazapine.

· Des précautions doivent être prises chez les patients présentant destroubles de la miction tels qu’une hypertrophie prostatique et chez lespatients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de lapression intraoculaire (bien qu’il y ait peu de risque avec la mirtazapine dufait de sa très faible activité anticholinergique).

· Akathisie/agitation psychomotrice : l’utilisation d’antidépresseurs aété associée avec le développement d’une akathisie, caractérisée par uneagitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souventaccompagné d’une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cessymptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines detraitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patientsdéveloppant ces symptômes.

· Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointe, detachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis lacommercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans uncontexte de surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation­concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque MIRTAZAPINE TEVA est prescritchez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ou ayant desantécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ainsi qu’enassociation avec d’autres médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QTc.

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriéed’hor­mone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec lamirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risquecomme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicamentsconnus pour provoquer une hyponatrémie.

Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndromeséroto­ninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avecd’autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être à type de :hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome,avec possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modificationsde l’état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrêmeallant jusqu’au délire et au coma. Lorsque ces substances à activitéséroto­ninergique sont associées à la mirtazapine, des précautions doiventêtre prises et les patients doivent être cliniquement étroitementsur­veillés. Le traitement par la mirtazapine doit être arrêté en cas desurvenue de ces symptômes et un traitement symptomatique de soutien initié.D’après l’expérience depuis la commercialisation, la survenue d’unsyndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par lamirtazapine seule (voir rubrique 4.8).

Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce quiconcerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des étudescliniques avec la mirtazapine, les effets indésirables n’ont pas étérapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autresgroupes d’âge.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec desIMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l’arrêt d’un traitement parIMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l’arrêtd’un traitement par mirtazapine et le début d’un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3).

De plus, comme avec les ISRS, l’administration concomitante d’autressubstances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide,bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base demillepertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l’apparitiond’ef­fets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique4.4). La prudence est recommandée et une surveillance clinique plus étroiteest nécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives desbenzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart desantipsycho­tiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudences’impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à lamirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC del’alcool. Il faut donc conseiller aux patients d’éviter la prise deboissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.

· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné uneaugmentation faible mais statistiquement significative du rapport international­normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donnéqu’avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé nepeut pas être exclu, il est recommandé de surveiller l’INR en cas detraitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine.

· Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple torsades de pointe) peut être accru en casd’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc(par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).

· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraînéun quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu’une diminutiondes concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 %et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolismehé­patique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine,il peut être nécessaire d’augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitementpar un tel médicament est arrêté, il peut s’avérer nécessaire de diminuerla dose de mirtazapine.

· La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l’ASC dela mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.

· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) estadministrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes demirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doiventêtre prises et on peut être amené à réduire la dose lors del’administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants duCYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés,l’éryt­hromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

· Les études d’interactions n’ont mis en évidence aucun effetpharmaco­cinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à laparoxétine, l’amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées concernant l’utilisation de la mirtazapine chez lafemme enceinte ne montrent pas d’augmentation du risque de malformationscon­génitales. Des études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène cliniquement significatif, cependant unetoxicité sur le développement a été observée (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques ont montrés que l’utilisation de ISRSpendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse peut augmenter lerisque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bienqu’aucune étude n’ait été menée sur l’association de l’HPPN et letraitement à la mirtazapine, ce risque potentiel ne peut pas être exclu enprenant en compte le mécanisme d'action lié (l'augmentation de laconcentration en sérotonine).

Mirtazapine Teva doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. SiMirtazapine Teva est utilisé jusqu’à la naissance ou peu avant, unesurveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher depossibles réactions de sevrage.

Les études chez l’animal et des données limitées chez l’Homme ontmontré que la mirtazapine n’était excrétée dans le lait maternel qu’entrès faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l’allaitement oule traitement par la mirtazapine doit être prise en tenant compte, d’une partdu bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant, et d’autre part dubénéfice du traitement par la mirtazapine pour la mère.

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chezl’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La mirtazapine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La mirtazapine peutaltérer la concentration et la vigilance (en particulier en début detraitement). Les patients devront, le cas échéant, systématiquement éviterd’effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de lavigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ouutiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômesassociés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficilede distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceuxcausés par le traitement par la mirtazapine.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chezplus de 5 % des patients traités par la mirtazapine au cours d’étudesrandomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, unesédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation del’appétit, un étourdissement et une fatigue.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR) dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème multiforme, ont été signalées dans lecadre de traitements à base de mirtazapine (voir rubrique 4.4).

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (ycompris dans des indications autres que l’épisode dépressif majeur) ontévalué les effets indésirables de la mirtazapine. La méta-analyse a étudié20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu’à12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant desdoses de mirtazapine allant jusqu’à 60 mg, et 850 patients(79 an­nées-patients) recevant un placebo. Les phases d’extension de cesessais ont été exclues de l’analyse afin d’assurer la comparabilité avecle traitement par placebo.

Le tableau 1 présente l’incidence par catégorie des effets indésirablessur­venus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquemen­tsignificative­ment plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que leseffets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effetsindésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement deces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effetsindésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n’a étéobservé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versusplacebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de la mirtazapine

1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par la mirtazapine qu’avec le placebo.

2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plusfréquemment pendant le traitement par le placebo qu’avec la mirtazapine, maissans différence statistiquement significative.

3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par le placebo qu’avec la mirtazapine.

4 N.B. une diminution de dose n’entraîne généralement pas uneréduction de la somnolence/sé­dation, mais peut compromettre l’efficacitéan­tidépressive.

5 Au cours d’un traitement par antidépresseur en général, une anxiétéet une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuventapparaître ou s’aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d’untraitement par mirtazapine.

6 Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportéspendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

7Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l’arrêtdu médicament.

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ontmontré des élévations transitoires des transaminases et desgamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquencestatis­tiquement significative des effets indésirables associés n’a étérapportée sous mirtazapine comparativement au placebo).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés lorsd’études cliniques réalisées sur les enfants : prise de poids, urticaire ethypertrigly­céridémie (voir également rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience actuelle sur le surdosage avec la mirtazapine seule indiqueque les symptômes sont en général modérés. Une dépression du systèmenerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a étérapportée, ainsi qu’une tachycardie et une hyper ou hypotension modérée.Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des dosesnettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas depolyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et destorsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitementassurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Uncontrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) devra être effectué.L’uti­lisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent égalementêtre envisagés.

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent êtreentreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, Code ATC :N06AX11.

La mirtazapine est un antagoniste a2 présynaptique d’action centrale quiaugmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergi­quecentrale.

La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquemen­tmédiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étantbloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblentintervenir dans l’activité antidépressive, l’énantiomère S (+) enbloquant les récepteurs a2 et 5-HT2 et l’énantiomère R (–) en bloquantles récepteurs 5-HT3.

L’activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 del’histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n’apratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, aseulement des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur lesystème cardiovasculaire,

L'effet de la mirtazapine sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essaiclinique randomisé et contrôlé versus placebo et moxifloxacine, impliquant54 volontaires sains utilisant une dose normale de 45 mg et une dosesupra-thérapeutique de 75 mg. La modélisation linéaire e-max a suggéré quel’allongement des intervalles QTc est resté inférieur au seuil fixé pour unallongement cliniquement significatif (voir rubrique 4.4).

Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versusplacebo chez des enfants âgés de 7 à 18 ans avec des troubles dépressifsmajeurs (n = 259) prenant une dose flexible pendant les 4 premières semaines(15–45 mg de mirtazapine) suivies par une dose fixe (15, 30 ou 45 mg demirtazapine) pendant encore 4 semaines n'ont pas démontré de différencessig­nificatives entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugementprincipal et tous les critères de jugement secondaires. Une prise de poidssignificative (≥ 7 %) a été observée pour 48,8 % des sujets traités parla mirtazapine contre 5,7 % pour ceux traités par le placebo. Urticaire(11,8 % vs 6,8 %) et hypertriglycé­ridémie (2,9 % vs 0 %) ont étéfréquemment observées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la mirtazapine, substance active, est rapidementet bien absorbée (biodisponibilité » 50 %), le pic de concentration­plasmatique étant atteint en 2 heures environ. La prise de nourriture n’apas d’influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d’environ85 %.

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation etl’oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant del’étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 etCYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de laformation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolitedéméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profilpharmaco­cinétique que la substance mère.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines etles fèces en quelques jours.

La demi-vie d’élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ;des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois étéobservées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommesjeunes. La demi-vie d’élimination est suffisante pour justifier une prisequotidienne unique. L’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours,après quoi le produit ne s’accumule plus.

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchettedes doses recommandées.

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisancerénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, carcinogenèse et des fonctions de reproduction et dudéveloppement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin,aucun effet tératogène n’a été observé. Avec une exposition systémiquecorres­pondant à deux fois l’exposition humaine thérapeutique maximale, on aconstaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution dupoids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendantles trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s’est pas révélée génotoxique au cours d’une sériede tests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l’ADN.Les tumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chezle rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude decarcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses nongénotoxiques, propres à l’espèce et associées à un traitement à longterme par de fortes doses d’inducteurs des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K-30, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 6000, oxyde defer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 70 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquettes transparentes ou blanches opaques (PVC/PVdC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 463 5 4 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 347 103 6 0 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 369 461 1 5 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 369 465 8 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 347 104 2 1 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 091 7 5 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 310 8 4 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 092 3 6 : 70 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 094 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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