MIRTAZAPINE ZENTIVA 15 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRTAZAPINE ZENTIVA 15 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mirtazapine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....15 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : jaune orangé S (E 110), lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIRTAZAPINE ZENTIVA est indiqué chez les adultes dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et45 mg ; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait enthéorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponseest insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu’à la dosemaximale. Si aucune réponse n’est constatée au cours des 2 à 4 semainessui­vantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d’au moins 6 mois pour assurer la disparition complètedes symptômes.

Il est recommandé d’arrêter le traitement par la mirtazapinepro­gressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voirrubrique 4.4).

Sujets âgés

La dose recommandée est la même que chez l’adulte. Toute augmentation deposologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenirune réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.

Insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque MIRTAZAPINEZENTIVA est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsqueMIRTAZAPINE ZENTIVA est prescrit à cette catégorie de patients, en particulierchez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ontpas fait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La mirtazapine ne devrait pas être utilisé chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans car son efficacité n'a pas été démontréeau cours des 2 études cliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pour desraisons de sécurité d'emploi (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures,MIR­TAZAPINE ZENTIVA peut être administré en une prise quotidienne unique. Ildoit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher.MIRTAZAPINE ZENTIVA peut également être administré en 2 prises (une le matinet une au coucher, la dose la plus importante devant être prise aucoucher).

Le comprimé doit être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalésans être mâché.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de MIRTAZAPINE ZENTIVA est déconseillée chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pourdétecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou detentatives de suicide, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroitependant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versusplacebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant destroubles psychiatriques, a montré une augmentation du risque de comportement detype suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités parantidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement ledébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leurentourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées ou de comportementssu­icidaires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule laquantité minimale de comprimés pelliculés de MIRTAZAPINE ZENTIVA permettantune bonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ci afin deréduire le risque de surdosage.

Des cas d'aplasie médullaire, en général granulocytopénie ouagranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par lamirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversible ont été rapportés aucours d'études cliniques avec la mirtazapine. Depuis la commercialisation de lamirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plussouvent réversibles, mais parfois d'évolution fatale. Les cas ayant entraînéle décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans.Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre,maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection ; si de tels symptômessurve­naient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguinesera effectuée.

Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère.

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite etrégulière sont nécessaires chez les patients présentant :

· une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien quel'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au coursd'un traitement par la mirtazapine, MIRTAZAPINE ZENTIVA doit être, comme lesautres antidépresseurs, introduit avec prudence chez les patients présentantdes antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez toutpatient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentationde la fréquence des crises.

· une insuffisance hépatique : après administration d'une dose oraleunique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminuéd'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatiqueétait normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmentéd'environ 55 %.

· une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale uniquede 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairancede la créatinine ≤ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminuérespec­tivement d'environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmentéd'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entreles patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.

· une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une anginede poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituellesdoivent être prises et les traitements concomitants administrés avecprudence.

· une pression artérielle basse.

· un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuventaltérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insulineet/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillanceétroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doiventêtre prises en compte :

· Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en casd'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénieou d'autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdes peuvent êtremajorées.

· En cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble bipolaire, unpassage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédentsde manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doitêtre arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.

· Bien que la mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expériencedepuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongépeut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions desevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les diverssymptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : étourdissemen­ts,agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aientété rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ilspeuvent être dus à la pathologie sous -jacente. Comme précisé en rubrique4.2, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par lamirtazapine.

· Des précautions doivent être prises chez les patients présentant destroubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patientsprésentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pressionintra­oculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec MIRTAZAPINE ZENTIVA du faitde sa très faible activité anticholinergique).

· Akathisie/agitation psychomotrice : L'utilisation d'antidépresseurs aété associée avec le développement d'une akathisie, caractérisée par uneagitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souventaccompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cessymptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines detraitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patientsdéveloppant ces symptômes.

· Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointe, detachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis lacommercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans uncontexte de surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation­concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque MIRTAZAPINE ZENTIVA estprescrit chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ouayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsiqu’en association avec d’autres médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QTc.

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriéed'hor­mone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec lamirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risquecomme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicamentsconnus pour provoquer une hyponatrémie.

Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndromeséroto­ninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, peut survenirlorsque des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sontadministrés en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voirrubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être : symptômesgastro-intestinaux, hyperthermie, anomalies neuromusculaires, rigidité,myoclo­nies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité defluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l'état mentalincluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu'au délireet au coma. Une prudence particulière et une surveillance clinique plusétroite est requise lorsque ces substances actives sont associées à lamirtazapine. Si des événements de ce type se produisent, le traitement par lamirtazapine devra être interrompu et un traitement symptomatique initié.D'après l'expérience depuis la commercialisation, la survenue d'un syndromeséroto­ninergique est très rare chez les patients traités par la mirtazapineseule (voir rubrique 4.8).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème multiforme, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements àbase de mirtazapine.

Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions apparaissent,la mirtazapine doit être arrêtée immédiatement.

Si le patient a développé l’une de ces réactions en raison del’utilisation de la mirtazapine, il ne faudra jamais recommencer un traitementà base de mirtazapine chez ce patient.

Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce quiconcerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des étudescliniques avec la mirtazapine, les effets indésirables n'ont pas étérapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autresgroupes d'âge.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient du jaune orangé S (E 110) et peut provoquer desréactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec desIMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO.Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'untraitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3).

· De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autressubstances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide,bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium, buprénorphine et préparationsà base de millepertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparitiond'ef­fets liés à la sérotonine, et augmenter le risque de survenue d’unsyndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle (syndromeséro­toninergique : voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée et unesurveillance clinique plus étroite est nécessaire quand ces substances sontassociées à la mirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives desbenzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart desantipsycho­tiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudences'impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à lamirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool.Il faut donc conseiller aux patients d'éviter la prise de boissons alcooliséespendant le traitement par mirtazapine.

· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné uneaugmentation faible mais statistiquement significative du rapport international­normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donnéqu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peutpas être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitementcon­comitant par la warfarine et la mirtazapine.

· Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple torsades de pointes) peut être accru en casd’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc(par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).

· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraînéun quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminutiondes concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 %et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolismehé­patique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine,il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitementpar un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuerla dose de mirtazapine.

· La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'AUC dela mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.

· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) estadministrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes demirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doiventêtre prises et on peut être amené à réduire la dose lors del'administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants duCYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

· Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effetpharmaco­cinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à laparoxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées concernant l’utilisation de la mirtazapine chez lafemme enceinte ne montrent pas d’augmentation du risque de malformationscon­génitales. Des études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène cliniquement significatif, cependant unetoxicité sur le développement a été observée (voir rubrique 5.3).

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’existence d’uneassociation entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel nepeut être exclu, compte tenu du mécanisme d’action impliqué (augmentationdes concentrations de sérotonine).

MIRTAZAPINE ZENTIVA doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte.Si MIRTAZAPINE ZENTIVA est utilisé jusqu’à la naissance ou peu avant, unesurveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher depossibles réactions de sevrage.

Les études chez l’animal et des données limitées chez l’homme ontmontré que la mirtazapine n’était excrétée dans le lait maternel qu’entrès faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l’allaitement oule traitement par MIRTAZAPINE ZENTIVA doit être prise en tenant compte, d’unepart du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant, et d’autrepart du bénéfice du traitement par MIRTAZAPINE ZENTIVA pour la mère.

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chezl'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIRTAZAPINE ZENTIVA a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. MIRTAZAPINE ZENTIVA peutaltérer la concentration et la vigilance (en particulier en début detraitement). Les patients devront, le cas échéant, systématiquement éviterd'effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de lavigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ouutiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômesassociés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficilede distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceuxcausés par le traitement par MIRTAZAPINE ZENTIVA.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chezplus de 5 % des patients traités par la mirtazapine au cours d'étudesrandomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, unesédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation del'appétit, un étourdissement et une fatigue.

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (ycompris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ontévalué les effets indésirables de la mirtazapine. La méta-analyse a étudié20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant desdoses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients(79 an­nées-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essaisont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec letraitement par placebo. Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie deseffets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquencestatis­tiquement significativement plus élevée sous mirtazapine que sousplacebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Lesfréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur letaux de signalement de ces évènements au cours des essais cliniques. Lafréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucuncas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniquesrandomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de MIRTAZAPINE ZENTIVA

1Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par mirtazapine qu'avec le placebo.

2Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plusfréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec la mirtazapine, maissans différence statistiquement significative.

3Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par le placebo qu'avec la mirtazapine.

4N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction dela somnolence/sé­dation, mais peut compromettre l'efficacitéan­tidépressive.

5Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété etune insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuventapparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'untraitement par mirtazapine.

6Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportéspendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ontmontré des élévations transitoires des transaminases et desgamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquencestatis­tiquement significative des effets indésirables associés n'a étérapportée sous mirtazapine comparativement au placebo).

*Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l’arrêtdu médicament.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème multiforme, ont été signalées dans lecadre de traitements à base de mirtazapine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés au coursdes études cliniques chez l’enfant : prise de poids, urticaire ethypertrigly­céridémie (voir également la rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

L’expérience actuelle sur le surdosage avec Mirtazapine Zentiva seuleindique que les symptômes sont en général légers. Une dépression dusystème nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a étérapportée, ainsi qu’une tachycardie et une hyper ou hypotension légère.Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des dosesnettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas depolyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et destorsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitementassurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Uncontrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) devra être effectué.L’uti­lisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent égalementêtre envisagés.

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent êtreentreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC :N06AX11.

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d'action centrale quiaugmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergi­quecentrale.

La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquemen­tmédiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étantbloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblentintervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquantles récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R (-) en bloquant lesrécepteurs 5-HT3.

L’activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 del’histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n’apratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, aseulement des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur lesystème cardiovasculaire.

L'effet de MIRTAZAPINE ZENTIVA (mirtazapine) sur l'intervalle QTc a étéévalué dans un essai clinique randomisé et contrôlé versus placebo etmoxifloxacine, impliquant 54 volontaires sains utilisant une dose normale de45 mg et une dose supra-thérapeutique de 75 mg. La modélisation linéairee-max a suggéré que l’allongement des intervalles QTc est resté inférieurau seuil fixé pour un allongement cliniquement significatif (voirrubrique 4.4).

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebochez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressifmajeur (n=259) prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines(15–45 mg de mirtazapine) suivie d’une dose fixe (15, 30 ou 45 mg demirtazapine) pendant 4 autres semaines n’ont pas pu démontrer de différencesig­nificative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugementprincipal ni sur aucun des critères de jugement secondaires. Une prise de poidssignificative (≥ 7%) a été observée chez 48,8 % des patients traités parmirtazapine contre 5,7 % dans le bras placebo. Une urticaire (11,8 % vs6,8 %) et une hypertriglycé­ridémie (2,9 % vs 0 %) ont également étéobservées fréquemment.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de MIRTAZAPINE ZENTIVA, la mirtazapine, substanceactive, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≃ 50 %), le picde concentration plasmatique étant atteint en 2 heures environ. La prise denourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ85 %.

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation etl'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant del'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 etCYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de laformation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolitedéméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profilpharmaco­cinétique que la substance mère.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines etles fèces en quelques jours.

La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; desdemi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois étéobservées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommesjeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prisequotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, aprèslesquels le produit ne s'accumule plus.

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchettedes doses recommandées.

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisancerénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dudéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin,aucun effet tératogène n’a été observé. Avec une exposition systémiquecorres­pondant à deux fois l’exposition humaine thérapeutique maximale, on aconstaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution dupoids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendantles trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s’est pas révélée génotoxique au cours d’une sériede tests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l’ADN.Les tumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chezle rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude decarcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses nongénotoxiques, propres à l’espèce et associés à un traitement à longterme par de fortes doses d’inducteurs des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY jaune [macrogol 8000, hypromellose, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique de jaune de quinoléine(E104), jaune orangé S (E110)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 264 8 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 174 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 175 3 8 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page