MISOLFA 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MISOLFA 2 mg/0,03 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé contient 0,03 mg d’éthinylestradiol et 2,0 mg dediénogest.

Excipient à effet notoire: 57,170 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc, rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Contraception orale

· Traitement de l’acné modérée après échec de traitements topiques oud’un traitement antibiotique oral adaptés chez les femmes optant pour uncontraceptif o­ral.

La décision de prescrire MISOLFA doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risquethrombo­embolique veineux (TEV), ainsi que du risque TEV associé à MISOLFA encomparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé pelliculé de MISOLFA par jour pendant 21 joursconsé­cutifs.

Le comprimé doit être pris chaque jour environ à la même heure. Il doitêtre avalé entier, avec un peu de liquide si nécessaire.

Extraire le premier comprimé de l’alvéole individuelle de la plaquettequi porte le nom du jour de la semaine auquel débute la prise de comprimés (p.ex. « Lun » pour lundi).

Continuer à prendre les comprimés en suivant la direction des flèches,jusqu’à ce que la plaquette soit vide.

Durant l’intervalle de 7 jours sans prise de comprimés après les21 jours de prise de comprimés, une hémorragie de privation apparaîthabitu­ellement 2 à 4 jours après la prise du dernier comprimé.

Après cette interruption de 7 jours, poursuivre la prise de comprimés avecla plaquette suivante, que l’hémorragie soit déjà terminée ou soittoujours en cours.

La protection contraceptive est maintenue durant la période de 7 jours sanscomprimés.

Comment commencer à prendre MISOLFA?

· Si aucune contraception hormonale n’a été utilisée au cours du moisprécédent :

La prise des comprimés débute le jour 1 du cycle de la femme (c.-à-d. lepremier jour de ses menstruations). S’il est pris correctement, MISOLFA assureune protection contraceptive à partir du premier jour de la prise descomprimés.

Si la prise des comprimés débute entre le jour 2 et le jour 5, il faututiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (méthode debarrière) pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés.

· Passage d’un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné, anneau vaginal, dispositif transdermique) à MISOLFA :

Selon le type de contraceptif oral combiné utilisé précédemment, la femmedoit commencer à prendre MISOLFA soit le jour suivant la période habituellesans comprimé (qui suit la prise du dernier comprimé actif), soit le joursuivant la prise du dernier comprimé inactif du contraceptif oral combinéprécédent. En cas d’utilisation précédente d’un anneau vaginal ou d’undispositif transdermique, la patiente commencera à prendre MISOLFA le joursuivant la période habituelle sans anneau vaginal ou dispositiftran­sdermique.

· Passage d’un contraceptif à progestatif seul (pilule progestative(POP), implant, préparation injectable) ou d’un dispositif intra-utérin àMISOLFA :

Les femmes qui utilisaient précédemment une pilule progestative (POP)peuvent passer à MISOLFA n’importe quel jour de la semaine, selon leur choix.Les femmes qui utilisaient un implant ou un dispositif intra-utérin (DIU)doivent commencer à prendre MISOLFA le jour même du retrait de l’implant oudu DIU. Les femmes qui recevaient une préparation injectable doivent commencerà prendre MISOLFA le jour où l’injection suivante était programmée. Danstous ces cas, l’utilisation complémentaire d’une méthode contraceptive nonhormonale (méthode de barrière) est requise durant les 7 premiers jours de laprise de MISOLFA.

· Après un avortement au cours du premier trimestre

La femme peut commencer à prendre MISOLFA immédiatement. Aucune précautioncon­traceptive supplémentaire n’est nécessaire dans ce cas.

· Après une naissance ou une fausse-couche durant le deuxième trimestre(voir rubrique 4.6 pour l’utilisation durant l’allaitement)

Le risque d’événements thromboemboliques étant accru durant la périodequi suit immédiatement l’accouchement, la prise d’un contraceptif oral sefera au plus tôt 21 à 28 jours après la naissance chez les femmes quin’allaitent pas ou qui ont subi une fausse-couche au deuxième trimestre. Ilconvient d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire(mét­hode de barrière) pendant les 7 premiers jours de la prise descomprimés. Toutefois, s’il y a déjà eu rapport sexuel, l’existenced’une grossesse doit être exclue avant que la patiente ne commence à prendreMISOLFA, ou bien la patiente doit attendre ses premières menstruations.

Durée de l’administration

MISOLFA peut être pris tant que l’utilisation d’une méthode decontraception hormonale est souhaitable, et pour autant qu’il n’existeaucune contre-indication en termes de santé (voir rubrique 4.4 concernant lesexamens réguliers à effectuer).

Une amélioration visible de l’acné nécessite habituellement au moinstrois mois de traitement, des cas d’amélioration supplémentaire ayant étérapportés après six mois de traitement. Une évaluation doit être effectuée3 à 6 mois après la mise en route du traitement, puis à intervallesré­guliers, afin d’examiner la nécessité de poursuivre le traitement.

Conduite en cas d’oubli de comprimés

L’efficacité contraceptive peut être réduite lorsque MISOLFA n’est paspris de façon régulière.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé mais que moins de 12 heuresse sont écoulées depuis le moment de prise habituel, la protectioncon­traceptive ne sera pas réduite. La femme doit recommencer à prendre tousles comprimés suivants au moment habituel.

Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis le moment de prise habituel,la protection contraceptive n’est plus entièrement garantie. Plus le momentd’oubli d’un comprimé est proche de la période sans comprimés, plus lerisque de tomber enceinte est élevé.

Lorsque l’hémorragie de privation habituelle ne survient pas aprèsl’oubli d’un comprimé, il faut exclure toute grossesse avant d’entamerune nouvelle plaquette.

1. La prise des comprimés ne doit pas être interrompue pendant plus de7 jours.

2. Les comprimés doivent être pris régulièrement pendant au moins7 jours pour obtenir une inhibition efficace de l’axehypothalamo-hypophyso-ovarien.

Dès lors, la marche à suivre en cas d’oubli de comprimés est lasuivante:

Prendre le dernier comprimé oublié le plus rapidement possible, même sicela signifie que la patiente doit prendre 2 comprimés le même jour.Poursuivre ensuite la prise des comprimés à l’heure habituelle. Utiliser uneméthode de contraception supplémentaire non hormonale au cours des 7 jourssuivants.

Si vous avez oublié un seul comprimé durant la semaine 2, il n’est pasnécessaire de prendre de précaution contraceptive supplémentaire.

Si vous avez oublié plus d’un comprimé, vous devez utiliser une méthodecontra­ceptive non hormonale supplémentaire jusqu’à l’apparition de votrehémorragie de privation suivante.

1. S’il reste moins de 7 jours entre le comprimé oublié et le derniercomprimé de votre plaquette en cours, entamez la plaquette suivante lelendemain du jour où vous avez pris le dernier comprimé de votre plaquette encours (donc, pas de période sans comprimés). Vous n’aurez probablement pasvotre hémorragie de privation habituelle avant d’avoir pris tous lescomprimés de cette seconde plaquette. Toutefois, il est fréquent que deshémorragies intermenstruelles et du spotting surviennent.

2. Vous pouvez aussi procéder différemment: vous pouvez arrêter deprendre les comprimés dans votre plaquette en cours et avancer la période sanscomprimés. Après une période sans comprimés de maximum 7 jours, incluantles jours d’oubli de comprimé(s), entamez la plaquette suivante.

Que faire en cas de vomissements ou de diarrhée?

En cas de vomissements ou de diarrhée sévère survenant dans les 4 heuressuivant la prise de MISOLFA, il est possible que les substances actives nesoient pas totalement absorbées et des précautions contraceptives­supplémentaires doivent être prises. Il y a lieu de suivre les recommandationsci-dessus décrivant la procédure à suivre en cas d’oubli de comprimés(voir également rubrique 4.2). Le comprimé supplémentaire doit être prisdans une plaquette différente si le schéma habituel de prise des comprimésdoit être maintenu. En cas de symptômes gastro-intestinaux persistants ourécurrents, il faut utiliser des méthodes contraceptives non hormonalessup­plémentaires et consulter un médecin.

Retarder l’hémorragie de privation

Pour retarder l’hémorragie de privation, l’utilisatrice doit continuerà prendre des comprimés en entamant immédiatement la plaquette suivante deMISOLFA, sans respecter de période sans comprimés. L’hémorragie deprivation peut être retardée aussi longtemps que l’utilisatrice le souhaite,mais pas au-delà de la fin de la seconde plaquette. Des hémorragiesin­termenstruelles et du spotting sont fréquents durant cette période. Aprèsla période habituelle de 7 jours sans comprimés qui suit, la patiente peutcontinuer à prendre MISOLFA comme d’habitude.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les conditions suivantes:

· présence ou antécédents de pancréatite, si elle est associée à unehypertrigly­céridémie sévère

· présence ou antécédents de pathologie hépatique, tant que la fonctionhépatique ne s’est pas normalisée (incluant le syndrome de Dubin-Johnson etle syndrome de Rotor)

· présence ou antécédents de tumeurs hépatiques

· présence avérée ou suspicion de tumeur maligne hormono-dépendante (p.ex. tumeur du sein ou de l’endomètre)

· saignement vaginal inexpliqué

· aménorrhée inexpliquée

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)

o Thromboembolie veineuse – présence de TEV (en cas de traitement paranticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboemboli­eveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (facteurV de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, undéficit en protéine S

o Chirurgie majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)

o Risque élevé de thromboembolie veineuse dû à la présence de facteursde risque multiples (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)

o Thromboembolie artérielle – présence ou antécédents dethromboembolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboemboli­eartérielle, telle qu'une hyperhomocysté­inémie et une présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulantlu­pique)

o Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thromboembolie artérielle dû à la présence defacteurs de risque multiples (voir rubrique 4.4) ou à la présence d’unfacteur de risque sévère tel que:

o diabète sucré s’accompagnant de symptômes vasculaires

§ hypertension sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

L’utilisation concomitante de MISOLFA et d’autres médicaments contenantde l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir ou desmédicaments contenant du glecaprevir/pi­brentasvir est contre-indiquée (voirrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Situations justifiant l’arrêt immédiat de MISOLFA (outre lescontre-indications énumérées à la rubrique 4.3):

· l’utilisatrice est enceinte ou pense être enceinte,

· premiers signes de phlébite ou signes d’une thrombose potentielle (dontthrombose rétinienne), d’une embolie ou d’un infarctus du myocarde (voirrubriques «Symptômes de TEV» et «Symptômes de TEA»),

· élévation constante de la tension artérielle au-delà de 140/90 mmHg.Dès que les valeurs de la tension artérielle sont revenues à la normale soustraitement antihypertenseur, la possibilité de reprendre un contraceptif oralcombiné peut être envisagée.

· première apparition d’une migraine ou détérioration d’une migraineexistante,

· douleur épigastrique sévère, hépatomégalie ou signes d’unehémorragie intra-abdominale (présence éventuelle d’une tumeur hépatique,voir rubrique 4.4),

· apparition d’un ictère, d’une hépatite, d’un prurit généralisé,d’une cholestase, ainsi que de paramètres hépatiques anormaux. Lemétabolisme des hormones stéroïdiennes est diminué chez les personnes quiprésentent une altération de la fonction hépatique.

· insuffisance aiguë dans la prise en charge du diabète sucré,

· nouvelle apparition ou réapparition d’une porphyrie.

Affections/Facteurs de risque nécessitant une surveillance médicaleparti­culière:

· affections cardiaques et rénales, car la substance activeéthinyles­tradiol est susceptible d’induire une rétention hydrique,

· troubles du métabolisme des lipides. Chez les utilisatrices quiprésentent des troubles du métabolisme des lipides, l’éthinylestradiol (lecomposant œstrogènique de MISOLFA) peut induire une forte augmentation destriglycérides plasmatiques et, ultérieurement, une pancréatite ainsi qued’autres complications (voir également rubrique 4.3).

· antécédents d’affection hépatique,

· pathologies de la vésicule biliaire,

· dépression. Il convient d’établir si la dépression est liée àl’utilisation de MISOLFA. Si nécessaire, d’autres méthodes decontraception non hormonales doivent être utilisées.

· diminution de la tolérance au glucose/diabète sucré. Comme lescontraceptifs oraux combinés peuvent influencer la résistance à l’insulineet la tolérance au glucose, la dose requise d’insuline ou d’autresantidi­abétiques sera éventuellement modifiée.

· épilepsie. Si la fréquence des crises épileptiques augmente sousMISOLFA, l’utilisation d’autres méthodes contraceptives doit êtreenvisagée.

· chorée de Sydenham,

· utérus myomateux,

· otosclérose.

Effets indésirables graves des contraceptifs oraux combinés

La prise de contraceptifs oraux combinés est associée à un risque accru deplusieurs affections graves dont l’infarctus du myocarde, la thromboemboli­e,l’accident vasculaire cérébral et la tumeur hépatique. Le risque demorbidité et de mortalité est encore augmenté en présence d’autresfacteurs de risque, comme une hypertension, une hyperlipidémie, un excèspondéral et un diabète.

En présence de l’une des affections ou de l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, il convient de discuter avec la patiente de lapertinence de l’utilisation de MISOLFA.

En cas d’aggravation ou de première apparition de l’une de cesaffections ou de l’un de ces facteurs de risque, la patiente doit êtreinvitée à contacter son médecin afin de vérifier s’il y a lieud’interrompre l’utilisation de MISOLFA.

Troubles circulatoires

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

L’utilisation d’un contraceptif hormonal combiné (CHC) augmente lerisque de thromboembolie veineuse (TEV) par rapport à la non-utilisation. Lesproduits qui contiennent du lévonorgestrel, du norgestimate ou de lanoréthistérone sont associés au risque le plus faible de TEV. Les autresproduits comme Misolfa peuvent avoir un risque plus élevé de 1.6 fois. Ladécision d’utiliser tout autre produit que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprenne le risque de TEV associé aux CHC,l’impact de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal au cours de la première année d’utilisation­.Certaines données probantes indiquent également une augmentation du risquelors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Selon les résultats des études épidémiologiques menées auprès de femmesutilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés (<50 microgrammes d’éthinylestra­diol), environ 6 à 12 femmes sur10 000 déve­lopperont une TEV sur une période d’un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent une faible dose de CHCcontenant du lévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur unepériode d’un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dudiénogest et de l’éthinylestradiol entre 8 et 112 développeront une TEVsur une période d’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2.3 à 3.6.

2 Les données d’une méta-analyse permettent d’estimer que le risque deTEV chez les utilisatrices de Misolfa est légèrement supérieur à celui desutilisatrices de CHC contenant du lévonorgestrel (Hazard Ratio de 1,57 avec unrisque allant de 1,07 et 2,30).

On a rapporté des cas extrêmement rares de thrombose dans d’autresvaisseaux sanguins, p. ex. au niveau des veines et artères hépatiques,mé­sentériques, rénales ou rétiniennes chez les utilisatrices de CHC.

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatricesde CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sontprésents, en particulier en présence de facteurs de risque multiples (voir letableau ci-dessous).

MISOLFA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque qui les exposent à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,l’augmen­tation du risque peut être supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau: Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus concernant le rôle éventuel des varices etd’une thrombophlébite superficielle dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

Il convient d’envisager le risque accru de thromboembolie durant lagrossesse, et en particulier au cours des 6 semaines suivant le post-partum(pour des informations relatives à « Fertilité, grossesse et allaitement »,voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent recevoir pour consigne de consulter un médecind’urgence si elles développent les symptômes suivants et d’indiquer auprofessionnel de la santé qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) comprennent :

· gonflement unilatéral de la jambe et/ou du pied ou le long d’une veinede la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, qui peut n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur accrue dans la jambe affectée ; rougeur oumodification de la coloration cutanée de la jambe.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) comprennent:

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, éventuellement associée à une hémoptysie ;

· vive douleur au niveau du thorax :

· sensations vertigineuses ou étourdissements sévères

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections des voiesrespiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire comprennent: douleur soudaine,gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré que l’utilisation de CHC estassociée à une augmentation du risque de thromboembolie artérielle (infarctusdu myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire, accident vasculaire cérébral). Les événements thromboemboli­quesartériels peuvent être fatals.

Chez les utilisatrices de CHC, le risque de complications thromboemboli­quesartérielles ou d’accident cérébrovasculaire augmente avec la présence defacteurs de risque (voir tableau). MISOLFA est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA, qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque,l’augmen­tation du risque peut être supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque globaldoit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau: Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent recevoir pour consigne de consulter un médecind’urgence si elles développent les symptômes suivants et d’indiquer auprofessionnel de la santé qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire comprennent:

· engourdissement soudain ou faiblesse soudaine au niveau du visage, desbras ou des jambes, en particulier d’un côté du corps ;

· difficulté soudaine à marcher, étourdissements, perte d’équilibre oude coordination ;

· confusion soudaine, difficulté d’élocution ou de compréhension ;

· perte soudaine de la vision, au niveau d’un œil ou des deux yeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans criseconvulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes d’un infarctus du myocarde (IM) comprennent:

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou de volumedans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant dans le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation de pesanteur, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou étourdissements ;

· faiblesse extrême, anxiété ou essoufflement :

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs

Sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que les femmesutilisant actuellement des contraceptifs oraux combinés présentent un risquerelatif légèrement accru (RR = 1,24) de cancer du sein. Cette augmentation durisque diminue progressivement pour atteindre à nouveau le risque de base liéà l’âge dans les 10 ans après l’arrêt de l’utilisation ducontraceptif oral combiné. Le cancer du sein étant rare chez les femmesâgées de moins de 40 ans, le nombre de diagnostics supplémentaires de cancerdu sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés ou chez cellesqui en ont pris dans le passé, est faible comparé au risque global dedévelopper un cancer du sein.

Col de l’utérus

Un petit nombre d’études épidémiologiques indiquent que l’utilisationà long terme de contraceptifs hormonaux par des femmes infectées par le virusdu papillome humain (VPH) constitue un facteur de risque pour le développementdu cancer de l’utérus. Toutefois, on ignore à ce jour dans quelle mesured’autres facteurs (p. ex. différences au niveau du nombre de partenairessexuels ou de l’utilisation de méthodes contraceptives de barrière)influ­encent le développement éventuel de ce cancer (voir égalementrubrique 4.4).

Foie

Dans de très rares cas, des adénomes hépatiques bénins ont étésignalés chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans quelquescas isolés, ces tumeurs ont présenté une rupture et induit des hémorragiesintra-abdominales, qui ont menacé la vie des patientes. Chez les utilisatricesde contraceptifs oraux combinés, la présence d’une tumeur du foie doit êtreenvisagée dans le diagnostic différentiel en cas de douleur épigastriquesévère, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale.

Les études ont mis en évidence un risque accru de développer un carcinomehépa­tocellulaire en cas d’utilisation prolongée de contraceptifs orauxcombinés. Ce type de tumeur est cependant extrêmement rare.

Hypertension

Des cas d’augmentation de la tension artérielle ont été rapportés chezdes utilisatrices de contraceptifs oraux combinés, en particulier chez lesfemmes plus âgées et lors d’une utilisation prolongée. Les études ontmontré que l’incidence de l’hypertension augmente avec la teneur enprogestatif. Les femmes présentant des antécédents de maladies dues àl’hypertension ou certaines maladies rénales doivent recevoir pour consigned’utiliser une autre méthode contraceptive (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Chloasma

Un chloasma peut survenir, surtout chez les femmes ayant des antécédents dechloasma durant la grossesse. Les femmes ayant une tendance au chloasma doiventdonc éviter toute exposition au soleil et aux rayons ultraviolets durant laprise de contraceptifs oraux combinés.

Angio-œdème héréditaire

Les oestrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes del’angio-oedème héreditaire ou acquis. Saignements irréguliers

Des hémorragies intermenstruelles et du spotting ont été observés chezles utilisatrices de contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours despremiers mois de la prise des comprimés. Par conséquent, l’évaluation deces hémorragies intermenstruelles ne sera utile que lorsque le contraceptif aété pris pendant environ trois mois. Le type et la dose du progestatif peuventjouer un rôle déterminant. Si des saignements irréguliers persistent ouapparaissent après des cycles précédemment réguliers, il faut envisager descauses non hormonales ; et, en présence de tout saignement vaginal inhabituel,on prendra les mesures diagnostiques appropriées afin d’exclure toute tumeuret grossesse. Lorsque ces deux éventualités ont été exclues,l’uti­lisatrice peut continuer à prendre MISOLFA ou passer à un autrecontraceptif hormonal. Les hémorragies intermenstruelles peuvent être le signed’une réduction de l’efficacité contraceptive (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Certaines utilisatrices peuvent ne pas présenter d’hémorragies deprivation durant la période sans comprimés. Si MISOLFA a été pris avant lapremière hémorragie de privation manquée contrairement aux instructionsfi­gurant à la rubrique 4.2, ou si aucune hémorragie de privation ne survientau cours des deux cycles suivants, il faut exclure toute grossesse avant quel’utilisatrice ne continue à prendre MISOLFA.

Après l’arrêt de contraceptifs hormonaux, il faut parfois attendre unepériode relativement longue avant que le cycle ne redevienne normal.

Efficacité réduite

L’efficacité contraceptive de MISOLFA peut être réduite

· en cas d’oubli de comprimés (voir rubrique 4.2),

· en cas de vomissements ou de diarrhée (voir rubrique 4.2),

· en cas de prise concomitante d’autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Lorsque des contraceptifs oraux combinés sont pris en association avec lemillepertuis, il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception nonhormonale complémentaire (voir rubrique 4.5).

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Examen médical/consul­tation médicale

Avant d’instaurer ou de réinstaurer un traitement par MISOLFA, il convientde réaliser une anamnèse médicale complète (dont une anamnèse familiale) etd’exclure toute grossesse. La tension artérielle doit être mesurée et unexamen clinique doit être réalisé, en se concentrant sur lescontre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique4.4). Il est également important de donner à la patiente des informations surla thrombose veineuse et artérielle, notamment sur le risque associé à laprise de MISOLFA en comparaison avec d’autres CHC, les symptômes de TEV et deTEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicionde thrombose.

La femme doit également être invitée à lire attentivement la notice et àsuivre les conseils prodigués. La fréquence et la nature des examens doiventêtre déterminées sur la base des directives établies adaptées de manièreindividuelle à chaque femme.

Il faut avertir les femmes que les contraceptifs oraux ne protègent pascontre les infections à VIH ni contre les autres maladies sexuellementtran­smissibles.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patientes présentant uneintolérance au galactose, une galactosémie, un déficit en lactase de Lapp ouune malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).

Augmentation des ALAT

Au cours des études cliniques chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenantde l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, une élévation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) a été observée de manièresignifi­cativement plus fréquente chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonauxcombinés (CHC). De plus, toujours chez les patients traités par leglecaprevir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont été observées chezles femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels queles CHC (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque: les informations de prescription des produits concomitants doiventêtre consultées pour connaître les interactions éventuelles.

· Influence d’autres médicaments sur MISOLFA

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent lesenzymes microsomales. Cela peut entraîner une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et provoquer une hémorragie de privation et/ou l’échec ducontraceptif.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours detraitement. Elle est généralement à son maximum au bout de quelques semaines.Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se poursuivrependant environ 4 semaines.

Traitement de courte durée

Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques doivent temporairemen­tutiliser une méthode barrière ou une autre méthode contraceptive en plus duCOC. La méthode barrière doit s’utiliser pendant toute la durée dutraitement concomitant ainsi que pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt decelui-ci.

Si le traitement se poursuit après que la patiente arrive à la fin de saplaquette de COC, elle devra commencer la plaquette suivante directement aprèsla précédente sans respecter la semaine habituelle sans comprimés.

Traitement de longue durée

Pour les femmes sous traitement chronique par des substances actives ayant uneffet inducteur sur les enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive­fiable, non hormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité desCOC par induction enzymatique), par exemple :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicineet médicaments contre le VIH ritonavir, névirapine et éfavirenz etéventuellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate etproduits contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

Substances dont les effets sur la clairance des COC sont variables:

Lors de leur administration concomitante avec un COC, beaucoupd’asso­ciations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs de latranscriptase inverse non nucléosidiques, y compris les associations avecinhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques d’œstrogènes ou de progestogènes. L’effet final de cesmodifications peut parfois revêtir une importance clinique.

En conséquence, les informations de prescription des médicaments contre leVIH ou le VHC pris simultanément doivent être consultées pour connaître lesinteractions éventuelles et les recommandations. En cas de doute, une méthodede contraception barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmessous traitement par inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs de transcriptase­inverse non nucléosidiques.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques n’est pas connue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques des œstrogènes ou des progestogènesou des deux.

Il a été montré que des doses d’étoricoxib allant de 60 à120 mg/jour peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’ét­hinylestradiol d’un facteur 1,4 à 1,6, respectivement, lorsqu’ellessont administrées en même temps qu’un contraceptif hormonal combinécontenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

· Effets de MISOLFA sur d’autres médicaments

Les contraceptifs oraux combinés peuvent affecter le métabolisme decertaines autres substances actives. Ainsi, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent augmenter (p. ex. ciclosporine) ou diminuer (p. ex.lamotrigine).

Des données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du cytochrome CYP1A2, conduisant à une augmentationlégère (p. ex. théophylline) ou modérée (p. ex. tizanidine) de leursconcentrations plasmatiques.

L’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’ombitasvir/du­paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ou duglecaprevir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d’élévation des ALAT(voir rubriques 4.3 et 4.4). C’est pourquoi les utilisatrices de MISOLFAdoivent adopter un autre mode de contraception (par ex. un contraceptifcon­tenant uniquement un progestatif ou une méthode non hormonale) avant decommencer ce traitement combiné. MISOLFA peut être repris 2 semaines aprèsl’arrêt de ce traitement combiné.

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultatsde certains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de lafonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale ; les concentration­splasmatiques de protéines (de transport), comme la transcortine et lesfractions de lipides/lipopro­téines, les paramètres du métabolisme desglucides et les paramètres de coagulation et fibrinolyse. Les modificationsres­tent généralement comprises dans les valeurs normales du laboratoire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

MISOLFA est contre-indiqué pendant la grossesse.

La présence d’une grossesse doit être exclue avant que la femme necommence à prendre ce médicament. Si une grossesse survient pendant la prisede MISOLFA, le médicament doit être arrêté immédiatement.

Le risque accru de TEV durant la période du post-partum doit être pris encompte lors de la réinstauration du traitement par MISOLFA (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Selon de nombreuses études épidémiologiques, les enfants de femmes ayantpris des contraceptifs oraux combinés avant la grossesse ne sont pas davantageexposés à un risque de malformations ; la plupart des étudesépidémi­ologiques menées à ce jour n’ont pas mis en évidence d’effetstératogènes en cas de prise accidentelle de contraceptif oraux combinés dansles premiers stades de la grossesse. De telles études n’ont pas été menéesavec MISOLFA.

Les données disponibles concernant l’utilisation de MISOLFA durant lagrossesse sont trop limitées pour pouvoir formuler des conclusions concernantles effets négatifs de MISOLFA sur la grossesse, la santé du fœtus ou celledu nouveau-né. Il n’existe à ce jour aucune donnée pertinente de natureépidémi­ologique.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effetsdélétères pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 5.3). Sur labase des résultats obtenus dans les études effectuées chez l’animal, on nepeut exclure l’existence d’un effet hormonal indésirable des substancesactives. Toutefois, l’expérience générale acquise avec les contraceptifsoraux combinés durant la grossesse n’a pas mis en évidence d’effetsindési­rables chez l’homme.

MISOLFA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement car la productionde lait peut être réduite et de petites quantités de substances activespeuvent être excrétées dans le lait maternel. Si possible, des méthodes decontraception non hormonales doivent être utilisées jusqu’à ce que la mèreallaitante ait complètement sevré son enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Voir rubrique 4.4 pour les effets indésirables graves rapportés chez lesutilisatrices.

Les fréquences des effets indésirables observés dans les études cliniquesavec l’association 2 mg de dienogest/0,03 mg d’éthinylestradiol pour lacontraception orale et pour le traitement de l’acné modérément sévère (N= 4 942) sont résumées au tableau ci-dessous.

Les taux de fréquence des effets indésirables sont classés selon lescatégories suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, <1 /1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

1 y compris accélération de la fréquence cardiaque

2 y compris douleur dans le haut et le bas de l’abdomen,gêne/ba­llonnement

3 y compris éruption cutanée maculaire

4 y compris prurit généralisé

5 y compris gêne thoracique et sensibilité thoracique

6 y compris ménorragie, hypoménorrhée, oligoménorrhée etaménorrhée

7 consistant en hémorragie vaginale et métrorragie

8 y compris œdème mammaire/œdème

9 y compris asthénie et malaise général

10 y compris prise de poids, perte de poids ou fluctuation de poids

Pour décrire un effet indésirable particulier, les termes MedDRA les plusappropriés (version 12.0) ont été utilisés. Les synonymes ou affectionsassociées ne sont pas mentionnés, mais doivent également êtreenvisagés.

Un risque accru d’événements thrombotiques et thromboemboli­quesartériels et veineux, dont des infarctus du myocarde, des accidents vasculairescé­rébraux, des accidents ischémiques transitoires, des thromboses veineuseset des embolies pulmonaires, a été observé chez les femmes utilisant des CHC; ce risque est décrit plus en détail à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants, rapportés chez des femmesutilisant des contraceptifs oraux combinés, sont également décrits à larubrique 4.4:

· hypertension

· hypertriglycé­ridémie

· modifications de la tolérance au glucose ou effet sur la résistance àl’insuline périphérique

· tumeurs hépatiques (bénignes et malignes)

· dysfonction hépatique

· chloasma

· chez les femmes qui présentent un angio-œdème héréditaire, desœstrogènes administrés par voie exogène peuvent induire ou exacerber lessymptômes de l’angio-œdème

· survenue ou aggravation de maladies, dont le lien avec l’utilisation decontraceptifs oraux combinés n’est pas établi à ce jour: ictère et/ouprurit en rapport avec une cholestase, formation de calculs biliaires,por­phyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique,chorée de Sydenham, herpès gestationis, perte d’audition liée à uneotosclérose, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, cancer du col del’utérus.

La fréquence du diagnostic de cancer du sein chez les utilisatrices decontraceptifs oraux combinés est légèrement accrue. L’incidence du cancerdu sein étant faible chez les femmes âgées de moins de 40 ans, le nombre decancers supplémentaires diagnostiqués est relativement faible comparé aurisque global. On ignore s’il existe une relation de causalité avecl’utilisation de contraceptifs oraux combinés. Pour de plus amplesinformations, voir rubriques 4.3 et 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage de contraceptifs oraux combinés chez lesadultes et les enfants comprennent les manifestations suivantes: nausées,vomis­sements, sensibilité mammaire, stupeur, douleur abdominale,som­nolence/fatigu­e; chez les femmes et les jeunes filles, des saignementsvaginaux peuvent survenir. Il n’existe aucun antidote spécifique. Letraitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Progestatifs et œstrogènes, associationsfixes. Anti-androgènes et œstrogènes, code ATC: G03AA16 et G03HB.

MISOLFA est un contraceptif oral combiné doté d’un effet anti-androgène,contenant de l’éthinylestradiol (œstrogène) et du diénogest(pro­gestatif).

L’effet contraceptif de MISOLFA repose sur l’interaction de diversfacteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et lesmodifications des sécrétions vaginales. L’index de Pearl non-ajusté est0,454 (intervalle de confiance à 95%: 0,701) et l’index de Pearl ajusté est0,182 (intervalle de confiance à 95%: 0,358).

L’effet anti-androgène de l’association composée d’éthinylestra­diolet de diénogest repose en partie sur la diminution de la concentration­d’androgènes dans le sérum. Une étude multicentrique menée avec MISOLFA adémontré une amélioration notable des symptômes d’acné légère àmodérément sévère et un effet favorable sur la séborrhée.

L’éthinylestradiol est un œstrogène synthétique puissant, actif parvoie orale. Comme l’œstradiol naturel, l’éthinylestradiol exerce uneaction proliférative sur l’épithélium des organes génitaux féminins. Ilstimule la production de mucus cervical, en réduit la viscosité et en augmentela fibrosité. L’éthinylestradiol favorise la croissance des canauxlactifères et inhibe la lactation. Il stimule également la rétention deliquide extracellulaire. L’éthinylestradiol influence les paramètreslipi­diques et le métabolisme glucidique, l’hémostase, le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et les protéines de liaison sériques.

Le diénogest est un dérivé de la 19-nortestostérone qui possède uneaffinité in vitro 10 à 30 fois plus faible pour les récepteurs de laprogestérone que les autres progestatifs synthétiques. Les données in vivorecueillies chez l’animal ont montré un puissant effet gestagène ainsiqu’un effet anti-androgène. Le diénogest ne possède pas d’effetandrogène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif in vivo.

La dose nécessaire pour inhiber l’ovulation avec le diénogest enmonothérapie s’est avérée être de 1 mg/jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après ingestion, l’éthinylestradiol est rapidement et totalementabsorbé. Des concentrations sériques maximales d’environ 67 pg/ml sontatteintes environ 1,5 à 4 heures après l’administration de MISOLFAcomprimé pelliculé. Au cours de l’absorption et de l’effet de premierpassage hépatique, l’éthinylestradiol est largement métabolisé, ce quidonne lieu à une biodisponibilité orale moyenne de 44 % environ.

L’éthinylestradiol se lie fortement, mais de manière non spécifique, àl’albumine sérique (environ 98 %) et induit une augmentation des tauxsériques de la globuline fixant les hormones sexuelles (SHBG). Le volume dedistribution absolu de l’éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

L’éthinylestradiol est métabolisé par conjugaison présystémique dansla muqueuse de l’intestin grêle et dans le foie. L’éthinylestradiol estprincipalement métabolisé par hydroxylation aromatique; ce processuss’ac­compagne de la formation de différents métabolites hydroxylés etméthylés, qui se retrouvent dans le sérum sous la forme de métaboliteslibres et de dérivés glucuronoconjugués et sulfoconjugués­.L’éthinylestra­diol fait l’objet d’une circulation entérohépatique.

Les concentrations sériques d’éthinylestradiol diminuent en deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l’ordre d’environ 1 heureet de 10–20 heures.

L’éthinylestradiol n’est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont éliminés dans les urines et dans la bile selon unrapport 4:6.

Le diénogest est rapidement et quasi complètement absorbé aprèsadministration orale. Environ 2,5 heures après l’ingestion d’un comprimépelliculé unique de MISOLFA, des concentrations sériques maximales de51 ng/ml sont atteintes. En association avec l’éthinylestradiol, sabiodisponibilité absolue s’est avérée être d’environ 96 %.

Le diénogest se lie à l’albumine sérique mais ne se lie ni à la SHBG,ni à la transcortine (CBG). Environ 10 % de la concentration sérique totalede substance active se retrouvent sous la forme de stéroïde non lié, et 90 %sont liés de manière non spécifique à l’albumine. Le volume apparent dedistribution du diénogest varie entre 37 et 45 litres.

Le diénogest est principalement métabolisé par hydroxylation et parconjugaison, pour produire des métabolites largement inactifs d’un point devue endocrinien. Ces métabolites sont très rapidement éliminés du plasma.Ainsi, excepté le diénogest sous forme inchangée, aucune quantitésigni­ficative de ses métabolites ne peut être détectée dans le plasmahumain. Après une dose unique, la clairance totale (Cl/F) est de 3,6 l/h.

Les concentrations sériques de diénogest chutent, avec une demi-vied’environ 9 heures. Seules des quantités négligeables de diénogest sontexcrétées par voie rénale sous forme inchangée. Après administrationd’une dose de 0,1 mg par kg de poids corporel, le rapport excrétionréna­le/fécale est de 3:2. Environ 86 % de la dose administrée est éliminéedans les 6 jours, la principale fraction (42 %) étant excrétée dans les24 heures, principalement dans les urines.

La pharmacocinétique du diénogest n’est pas influencée par les taux deSHBG. En cas d’utilisation quotidienne, la concentration sérique dediénogest augmente d’un facteur 1,5 environ et l’état d’équilibre estatteint après 4 jours de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de toxicité de l’éthinylestradiol est bien connu.

Les résultats des études effectuées sur l’animal avec les œstrogènesont une valeur prédictive limitée pour l’utilisation chez l’homme, enraison des différences importantes existant entre les espèces.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effetembryolétal à une posologie relativement faible; par ailleurs, desmalformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ontété observées.

Les études de toxicologiques des fonctions de reproduction menées avec lediénogest ont mis en évidence des effets gestagènes typiques, tels qu’uneaugmentation des anomalies pré- et post-implantation, un allongement de lapériode de gestation et une augmentation de la mortalité néonatale de laprogéniture. Lors de l’administration de doses élevées de diénogest dansles dernières phases de gestation et durant la lactation, une altération de lafertilité a été observée dans la progéniture.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme, hormis les informations qui sontdéjà mentionnées dans d’autres rubriques du RCP et qui s’appliquentgé­néralement à l’administration de contraceptifs oraux combinés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (30), glycolate d’amidonsodique (type A), stéarate de magnésium

Pelliculage:

Hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, talc, huile de coton hydrogénée,dioxyde de titane (E 171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC aluminium) de 21 comprimés pelliculés, 3 × 21comprimés pelliculés ou 6 × 21 comprimés pelliculés dans une boîtepliante.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 050 9 2 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminuim).

· 34009 301 585 2 4 : 21 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminuim). Boîte de 3.

· 34009 550 370 6 4 : 21 comprimés sous plaquette((PVC/PVDC­/Aluminuim). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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