Résumé des caractéristiques - MITOMYCINE ACCORD 10 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MITOMYCINE ACCORD 10 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voieintravésicale
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mitomycine...........................................................................................................................10 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable / perfusion ou utilisationintravésicale.
Poudre ou poudre agglomérée de couleur bleu-violet.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La mitomycine est utilisée dans le traitement palliatif des tumeurs.
La mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'unemonochimiothérapie ou d'une polychimiothérapie cytostatique dans les cassuivants :
· carcinome gastrique métastatique avancé
· carcinome du sein avancé et/ou métastatique
Par ailleurs, la mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans lecadre d'une polychimiothérapie, dans les cas suivants :
· carcinome bronchique non à petites cellules
· carcinome pancréatique avancé
Administration intravésicale pour la prévention des récidives dans lecancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa mitomycine doit uniquement être administrée par des médecins ayantl'expérience de ce traitement dans le cas d'une indication stricte et soussurveillance continue des paramètres hématologiques. L’injection doit êtrestrictement administrée par voie intraveineuse. L'injection paravasculaire dumédicament entraîne une nécrose importante au niveau de la zoneconcernée.
Sauf prescription contraire, la mitomycine est administrée de la manièresuivante :
Administration intraveineuse
Dans la monochimiothérapie cytostatique, la mitomycine est généralementadministrée sous forme d'une injection intraveineuse en bolus. La posologierecommandée est de 10 à 20 mg/m2 de surface corporelle toutes les 6 à8 semaines, 8 à 12 mg/m2 de surface corporelle toutes les 3 à 4 semainesou 5 à 10 mg/m2 de surface corporelle toutes les 1 à 6 semaines, selon leschéma thérapeutique utilisé.
Une dose supérieure à 20 mg/m2 produit davantage de manifestationstoxiques sans offrir de bénéfices thérapeutiques. La dose cumulée maximalede mitomycine est de 60 mg/m2.
En cas de polychimiothérapie, la posologie est considérablement réduite.En raison du risque de myélotoxicité cumulée, les protocoles thérapeutiqueséprouvés ne peuvent pas être modifiés sans raison particulière.
Administration intravésicale
En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans20 à 40 ml d’un tampon phosphate de pH 7,4 ou d'une solution de chlorurede sodium (0,9 %), une fois par semaine, dans la vessie. La période detraitement est de 8 à 12 semaines. En cas d'administration intravésicale, lepH de l'urine doit être supérieur à pH 6.
Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancerssuperficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15 mg/kgde poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d'une sonde urétrale1 ou 3 fois par semaine. La solution doit rester dans la vessie pendant 1 à2 heures.
Populations particulières
La posologie doit être réduite chez les patients qui ont subi auparavant untraitement cytostatique intensif, en cas de myélosuppression ou chez lespatients âgés.
Patients âgés
Les données disponibles tirées des études cliniques sont insuffisantes ence qui concerne l'utilisation de la mitomycine chez les patients âgés de65 ans ou plus.
Ce produit est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux (voirrubrique 4.3).
Ce produit est déconseillé chez les patients insuffisants hépatiques enraison du manque de données sur son efficacité et sa sécurité d'emploi dansce groupe de patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de0 à 17 ans n’ont pas été établies.
Mode d’administrationLa mitomycine est destinée après dissolution à une injection ou uneperfusion intraveineuse ou à une instillation intravésicale. L'utilisationpartielle est possible.
Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.
MITOMYCINE ACCORD 10 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voieintravésicale ne peut pas être reconstituée dans de l’eau, quel que soit lemode d’administration (c.-à-d. intraveineux ou intravésical).
Remarques
· MITOMYCINE ACCORD ne doit pas être mélangée à d'autres solutionsinjectables.
· Les autres solutions injectables ou de perfusion doivent êtreadministrées séparément.
· L’injection doit être strictement administrée par voieintraveineuse.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6)
Traitement systémique
Une pancytopénie ou une leucopénie/thrombopénie isolée, une diathèsehémorragique et des infections aiguës constituent des contre-indicationsabsolues.
Des troubles ventilatoires pulmonaires restrictifs ou obstructifs de laventilation pulmonaire, une atteinte de la fonction rénale, de la fonctionhépatique, et/ou un mauvais état général de santé constituent descontre-indications relatives. Un lien temporel avec une radiothérapie ou untraitement par un autre cytostatique peut constituer une autrecontre-indication.
Traitement intravésical
Une perforation de la paroi vésicale constitue une contre-indicationabsolue.
Une cystite est une contre-indication relative.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En raison des effets toxiques de la mitomycine sur la moelle osseuse, lesautres modalités de traitement myélotoxiques (en particulier, les autrescytostatiques, la radiothérapie) doivent être administrées avec une prudencetoute particulière de manière à minimiser le risque de myélosuppressionadditive.
L’injection par voie intraveineuse doit être strictement respectée.L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose étendue auniveau de la zone concernée. Pour éviter une nécrose, il convient derespecter les recommandations ci-après :
· Le produit doit toujours être injecté dans l'une des grosses veinesdu bras.
· Le produit ne doit pas être injecté directement dans la veine, maisplutôt dans la tubulure d’un système de perfusion au débit biencontrôlé.
· Avant de retirer la canule après administration veineuse centrale, rincercelle-ci pendant quelques minutes à l'aide de la solution de perfusion, afind’éliminer la mitomycine résiduelle.
En cas d'extravasation, il est recommandé d’infiltrer immédiatement dansla zone infiltration avec une solution à 8,4 % de bicarbonate de sodium,suivie d'une injection de 4 mg de dexaméthasone. Une injection systémique de200 mg de vitamine B6 peut être utile pour promouvoir la régénération destissus qui endommagés.
Le traitement au long cours peut conduire à une toxicité cumulée au niveaude la moelle osseuse. La myélosuppression peut ne se manifester quetardivement, et atteindre son intensité maximum après 4 à 6 semaines detraitement, avec un effet cumulé après une utilisation prolongée,nécessitant fréquemment un ajustement au cas par cas de la posologie.
La mitomycine doit être administrée avec prudence et sous étroitesurveillance de l'état du patient chez les personnes âgées, car celles-ciprésentent souvent une diminution des fonctions physiologiques et unemyélosuppression potentiellement persistante.
Il convient d'être particulièrement attentif à la possibilitéd'apparition ou d'aggravation de maladies infectieuses et d'hémorragies.
La mitomycine est une substance mutagène et potentiellement cancérigènechez l'homme. Tout contact avec la peau et les muqueuses doitêtre évité.
En cas de symptômes pulmonaires, qui ne peuvent pas être attribués à lapathologie sous-jacente, le traitement doit être immédiatement arrêté. Latoxicité pulmonaire peut être bien traitée avec des stéroïdes.
Le traitement doit être également immédiatement interrompu en cas desymptômes d'hémolyse ou de signes évocateurs d'un dysfonctionnement rénal(néphrotoxicité).
Aux doses de mitomycine supérieures à 30 mg/m2 de surface corporelle, uneanémie hémolytique microangiopathique a été observée. Une surveillanceattentive de la fonction rénale est recommandée.
Des données tirées d'études récentes suggèrent qu'un essaithérapeutique utilisant la protéine A du staphylocoque, visant à éliminerles complexes immuns qui semblent jouer un rôle dans l'apparition dessymptômes, pourrait être approprié.
La survenue d'une leucémie aiguë (dans certains cas, consécutive à unephase préleucémique) et d'un syndrome myélodysplasique a été rapportéechez les patients traités de façon concomitante par d'autres agentsanticancéreux.
L’immunisation avec des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contrela fièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effetsindésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chezles patients qui présentent une immunocompétence réduite, notamment pendantle traitement par la mitomycine. L’administration de vaccins à virus vivantsest par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseilléd’utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l’arrêt de lachimiothérapie, et d’attendre au moins 3 mois après la dernière dose dechimiothérapie pour administrer le vaccin (voir rubrique 4.5).
Examens de contrôle et mesures de sécurité recommandés en casd'administration intraveineuse :
Avant le début du traitement
· Hémogramme complet.
· Évaluation de la fonction pulmonaire si l'on soupçonne undysfonctionnement pulmonaire préexistant.
· Évaluation de la fonction rénale visant à écarter la possibilitéd'une insuffisance rénale.
· Évaluation de la fonction hépatique visant à écarter la possibilitéd'une insuffisance hépatique.
Pendant le traitement
· Contrôles réguliers des paramètres hématologiques.
· Surveillance attentive de la fonction rénale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Des interactions avec d'autres modalités de traitement toxiques pour lamoelle osseuse (en particulier les autres médicaments cytotoxiques, laradiothérapie) sont possibles.
L'association avec les vinca-alcaloïdes ou la bléomycine peut augmenter latoxicité pulmonaire.
Un risque accru de syndrome hémolytique-urémique a été rapporté chez lespatients recevant une administration concomitante de mitomycine et defluorouracile ou de tamoxifène.
Dans les expériences réalisées chez l'animal, le chlorhydrate depyridoxine (vitamine B6) a entraîné une diminution de l'effet de lamitomycine.
L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant letraitement par la mitomycine (voir rubrique 4.4).
La cardiotoxicité de l'adriamycine (doxorubicine) peut être majorée par lamitomycine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n'y a aucune donnée sur l'utilisation de la mitomycine chez la femmeenceinte. Les études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité surles fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). La mitomycine a un effetmutagène, tératogène et cancérigène et peut par conséquent nuire audéveloppement de l'embryon. La mitomycine ne doit pas être administréependant la grossesse. En cas d'indication vitale pour le traitement d'unepatiente enceinte, une consultation médicale doit être effectuée au regarddes risques d’effets nocifs du traitement sur l'enfant à naître.
AllaitementLes données suggèrent que la mitomycine est excrétée dans le laitmaternel. En raison des effets mutagènes, tératogènes et cancérigènes, lamitomycine ne doit pas être administrée pendant l'allaitement. Les femmes quiallaitent leur enfant doivent interrompre l’allaitement avant de débuter letraitement par la mitomycine.
Fertilité / contraception chez les hommes et les femmes
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception ou bien s'abstenir de tout rapport sexuel, pendant le traitementet jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie.
La mitomycine a des effets mutagènes. Par conséquent, il est conseillé auxhommes traités par la mitomycine de ne pas concevoir d’enfant pendant letraitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci et doivent se voirconseiller de se renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avantle début du traitement, en raison de la possibilité de stérilitéirréversible engendrée par le traitement par la mitomycine
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Même s'il est administré en respectant les indications d'utilisation, cemédicament peut occasionner des nausées et des vomissements et par conséquentréduire les temps de réaction dans une mesure telle que cela peut avoir deseffets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Ceseffets peuvent être accentués par la prise concomitante d'alcool.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par classe desystème d'organe et par fréquence. Les fréquences ci-dessous sont définiesde la manière suivante :
Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles)
Effets indésirables éventuels sous traitement systémique
Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administréepar voie systémique sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées etvomissements ainsi qu'une myélosuppression accompagnée d'une leucopénie etd'une thrombopénie (prédominante). Cette myélosuppression survient chezjusqu'à 65 % des patients.
Jusqu'à 10 % des patients peuvent s'attendre à une toxicité organiquesévère sous forme de pneumopathie interstitielle ou de néphrotoxicité.
La mitomycine est potentiellement hépatotoxique.
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie Rare Infection potentiellement mortelle, septicémie, anémie hémolytique |
| Affections du système immunitaire | Très rare Réaction allergique sévère |
| Affections cardiaques | Rare Insuffisance cardiaque après un traitement antérieur par anthracyclines |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent Pneumonie interstitielle, dyspnée, toux, essoufflement Rare Hypertension pulmonaire, maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent Nausées, vomissements Peu fréquent Mucosite, stomatite, diarrhées, anorexie |
| Affections hépatobiliaires | Rare Dysfonctionnement hépatique, augmentation des transaminases, ictère,maladie veino-occlusive (MVO) du foie |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent Exanthème, éruption cutanée allergique, dermatite de contact,érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) Peu fréquent Alopécie Rare Exanthème généralisé |
| Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent Dysfonctionnement rénal, augmentation du taux de créatinine sérique,glomérulopathie, néphrotoxicité Rare Syndrome hémolytique et urémique (SHU) (fréquemment d’issue fatale),anémie hémolytique micro-angiopathique (syndrome AHMA) |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent Après extravasation : cellulite, nécrose tissulaire Peu fréquent Fièvre |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythèmepalmo-plantaire Rare Exanthème généralisé |
| Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent Cystite (potentiellement hémorragique), dysurie, nocturie, pollakiurie,hématurie, irritation localisée de la paroi de la vessie Très rare Cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile) sténose des voiesurinaires efférentes, réduction de la capacité de la vessie, calcification dela paroi de la vessie et fibrose de la paroi de la vessie. |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
En cas de surdosage, on doit s'attendre à une myélotoxicité sévère oumême à une myélophtisie, dont l'effet clinique complet ne se manifestegénéralement qu'après 2 semaines.
Cela peut prendre 4 semaines pour que le nadir des leucocytes ne soitatteint. Une surveillance hématologique attentive et prolongée doit être miseen place en cas de suspicion de surdosage.
Étant donné qu'il n'existe aucun antidote efficace pour un surdosage de lamitomycine, une prudence particulière s'impose lors de chaque administration dece médicament.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, autresantibiotiques cytotoxiques, code ATC : L01DC03.
La mitomycine est un antibiotique à effet cytostatique appartenant à lafamille des agents alkylants.
La mitomycine est un antibiotique isolé à partir d'une souche deStreptomyces caespitosus, qui est doté d'un effet antinéoplasique. Elle estdisponible sous forme inactive. L'activation en agent alkylant trifonctionnelest rapide, soit à pH physiologique en présence de NADPH dans le sérum, soiten intracellulaire dans pratiquement toutes les cellules de l'organisme, àl'exception du cerveau, la mitomycine ne franchissant pas la barrièrehémato-encéphalique. Les 3 radicaux alkylants dérivent tous d'un groupequinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d'action repose principalementsur l'alkylation de l'ADN (et de l'ARN dans une moindre mesure) ayant pourconséquence l'inhibition de la synthèse de l'ADN. Le degré d'endommagement del'ADN est corrélé à l'effet clinique et est plus faible dans les cellulesrésistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec les autres agentsalkylants, les cellules en cours de prolifération sont endommagées dans uneplus grande mesure que celles qui se trouvent en phase de repos (GO) du cyclecellulaire. En outre, des radicaux libres de peroxyde sont libérés, enparticulier en cas d'administration de fortes doses, ce qui entraîne descassures au niveau des brins d'ADN. La libération de radicaux libres deperoxyde est liée aux effets indésirables spécifiques aux différentsorganes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse de 10 à 20 mg/m2 de mitomycine, desconcentrations plasmatiques maximales de 0,4 à 3,2 µg/ml ont étémesurées. La demi-vie biologique est courte et est comprise entre 40 et50 minutes. La diminution de la concentration plasmatique est bi-exponentielle,avec une phase initiale rapide de 45 minutes, suivie d'une phaseplus lente.
Après environ 3 heures, les concentrations plasmatiques sont généralementinférieures au seuil de détection. La mitomycine étant essentiellementmétabolisée et éliminée par le foie, des concentrations élevées ont étéretrouvées dans la vésicule biliaire. L'excrétion rénale ne joue qu'un rôlemineur dans l'élimination de la mitomycine.
Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycinen'est pas significatif. Néanmoins, un effet systémique ne peut pas êtretotalement exclu.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez l'animal, la mitomycine a un effet toxique sur tous les tissus enprolifération, en particulier les cellules de la moelle osseuse et de lamuqueuse intestinale, et entraîne l'inhibition de la spermatogenèse.
La mitomycine exerce des effets mutagènes, carcinogènes et tératogènes,qui peuvent être démontrés dans les systèmes expérimentauxcorrespondants.
Tolérance locale
Une injection paraveineuse ou le passage extravasculaire de la mitomycineprovoque des nécroses sévères dans les tissus avoisinants.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Mannitol E421.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Flacon avant ouverture : 2 ans.
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement.
Le contenu des flacons est exclusivement destiné à un usage unique. Lessolutions non utilisées doivent être éliminées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
MITOMYCINE ACCORD est contenu dans un flacon en verre de type I de couleurambrée, muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d'une capsule enaluminium.
Le flacon de 10 mg est emballé dans des boîtes contenant 1 ou5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Voie intraveineuse :
MITOMYCINE ACCORD 10 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voieintravésicale ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.
Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou unesolution de glucose à 20 %, dans les rapports suivants :
10 ml pour les 10 mg de mitomycine.
| Liquide de reconstitution / dilution | Concentration | Plage de pH | Osmolalité |
| Solution saline | 1,0 mg/ml (reconstitution) 0,1 mg/ml (dilution) | 4,5 – 7,5 | Environ 290 mOsm/kg |
| Solution de glucose à 20 % | 1,0 mg/ml (reconstitution) 0,1 mg/ml (dilution) | 3,5 – 7,0 | Environ 1100 mOsm/kg |
Voie intravésicale :
MITOMYCINE ACCORD 10 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voieintravésicale ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.
Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou untampon phosphate de pH 7,4, dans les rapports suivants :
10 ml pour les 10 mg de mitomycine.
| Liquide de reconstitution | Concentration | Plage de pH | Osmolalité |
| Solution saline | 1,0 mg/ml | 4,5 – 7,5 | Environ 290 mOsm/kg |
| Tampon phosphate à pH 7,4 | 1,0 mg/ml | 6,0 – 8,5 | Environ 185 mOsm/kg |
Le personnel de santé du sexe féminin ne doit pas manipuler et/ouadministrer le médicament pendant la grossesse. MITOMYCINE ACCORD ne doit pasentrer en contact avec la peau. En cas de contact avec la peau, laver celle-cià plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4 %, puisavec de l'eau et du savon. Ne pas utiliser de crèmes et émollients pour lesmains car ces produits peuvent faciliter la pénétration du médicament dansl'épiderme.
En cas de contact avec les yeux, rincer à plusieurs reprises ces derniersavec une solution saline. Observer ensuite l'œil atteint pendant plusieursjours afin de déceler tout signe éventuel de lésion cornéenne. Sinécessaire, un traitement approprié doit être instauré.
La solution reconstituée est de couleur bleu-violette transparente et necomporte aucune particule.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
Tout matériel utilisé pour la dilution et l'administration du produit doitêtre détruit conformément aux procédures classiques hospitalières detraitement des déchets cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 403 5 4 : 10 mg de poudre en flacon verre : boite de 1
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Prescription initiale hospitalière semestrielle.
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