MITOMYCINE MEDAC 40 mg, poudre pour solution intravésicale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Mitomycine medac 40 mg, poudre pour solution intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mitomycine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..40 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution intravésicale.

Poudre de couleur gris à gris-bleu.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Tumeur de la vessie (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le contenu d’un flacon est requis pour une instillation dans la vessie.

Dans le cadre du traitement curatif des tumeurs pTa‑pT1 de la vessie, ilest préconisé d'administrer 40 mg par semaine pendant 8 semaines (soit320 mg au total).

Dans la prophylaxie des récidives après résection transurétrale, uneposologie de 40 mg dans 40 ml de solvant par instillation toutes les2 semaines pendant 6 mois puis 1 fois par mois est actuellementre­commandée.

La durée totale ne peut être fixée globalement, celle-ci sera en moyennede 18 mois et fixée individuellement en fonction de l'évolution dechaque cas.

Populations particulières

Personnes âgées

En ce qui concerne l'utilisation de la mitomycine chez les patients âgés de65 ans ou plus, les données issues des études cliniques sontinsuffisantes.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MITOMYCINE MEDAC 40 mg chez les enfantsn’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie d’administration

Voie intravésicale.

L'administration de la mitomycine par voie intravésicale doit êtreeffectuée dans les conditions qui sont requises pour la mise en œuvre desendoscopies des voies urinaires.

Le pH urinaire doit être supérieur à 6.

Un changement de coloration de la solution du violet au rose peut indiquerune dénaturation de la molécule. Cette dénaturation peut être observée pourun pH inférieur à 6 ou en présence d'oxydants et de réducteurs. Pour cettedernière raison, l'utilisation de poche plastique est déconseillée, ainsi quel'association à d'autres médicaments dans le flacon.

Les urines doivent être stériles (examen cytobactériologique datant demoins de 15 jours ou bandelettes négatives) au moment de l'instillation.

Il est recommandé d’utiliser ce médicament à son pH optimal (pH urinaire> 6) et de maintenir la concentration de mitomycine en réduisant l’apporthydrique avant, pendant et après l’instillation. La vessie doit êtrevidangée avant l’instillation. La mitomycine est introduite dans la vessie àl’aide d’un cathéter et à basse pression. La durée de chaque instillationdoit être de 1 à 2 heures. Pendant cette période, la solution doit être encontact suffisant avec toute la surface muqueuse de la vessie. En conséquence,le patient doit être mobilisé autant que possible. Après 2 heures, lepatient doit éliminer la solution instillée.

En raison du caractère mutagène de la mitomycine et en l'état actuel desconnaissances, les recommandations concernant l'élimination urinaire de lamitomycine sont les suivantes :

Chacune des mictions survenant durant les 6 heures qui suiventl'insti­llation doit être effectuée en respectant scrupuleusement lesconditions ci-dessous :

Afin d'avoir le temps nécessaire pour neutraliser la mitomycine, ilfaut :

1. AVANT chacune des mictions, ajouter 200 mL d'eau de Javel prête àl'emploi (9°chl, soit 2,6 % de chlore actif) dans les toilettes du lieud'adminis­tration.

2. Uriner en position assise dans les toilettes du lieu d'administration dela mitomycine.

3. Actionner la chasse d'eau après avoir attendu quelques instants (environ30 secondes).

Cette manipulation sera effectuée pour chacune des mictions survenant durantles 6 heures qui suivent l'instillation. Cette adjonction devra respecter lesrègles d'utilisation de l'eau de Javel et en particulier ne pas faire demélange avec un produit acide.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

· sondage traumatique (voir rubrique 4.4),

· cystite,

· perforation de la paroi vésicale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Un passage systémique de la mitomycine ne pouvant être exclu, une toxicitépulmonaire doit être envisagée en cas de dyspnée, de toux sèche etd’hypoxie, et donner lieu à des examens complémentaires.

Chez les patients recevant MITOMYCINE MEDAC par voie intravésicale, lemédicament doit être administré avec prudence en raison du risque decalcinose, de contraction vésicale et de cystite accompagnées de dysurie et depollakiurie, de perforation de la vessie, de nécrose de la vessie et denécrose du pénis.

Précautions d’emploi

Les instillations précoces sont à éviter dans les cas suivants :

· Hémostase locale mal contrôlée,

· Résection profonde,

· Tumeur étendue.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la mitomycine doit être administrée avecprudence et sous étroite surveillance, car ces patients présentent souvent unediminution des fonctions physiologiques et une myélodépression qui peut êtreprolongée.

Extravasation suite à l’administration intravésicale :

Un sondage traumatique de l'urètre, même mineur, expose au passage de lamitomycine dans les tissus périurétraux et au risque de nécrose des corpsérectiles, en particulier.

Des symptômes d’extravasation après l’administration intravésicale dela mitomycine peuvent se produire immédiatement après l’application, ou dessemaines voire des mois plus tard. On ne sait pas clairement sil’extravasation survient en raison d’une perforation passée inaperçue, unepropria musculaire amincie, ou si la mitomycine n’a pas été administréeco­rrectement.

Les premiers symptômes se manifestent par des douleurs pelviennes ouabdominales qui sont réfractaires à une simple analgésie. Une nécrose destissus (adipeux) avoisinants, comme conséquence de l’extravasation, a étéobservée dans la plupart des cas. Une perforation de la vessie, ou ledéveloppement de fistules et/ou abcès ont également été rapportés (voir larubrique 4.8).

En conséquence, les médecins doivent envisager la possibilité de survenued’une extravasation si le patient se plaint de douleurs pelviennes ouabdominales, pour prévenir des conséquences graves.

Mesures d’hygiène générales :

Manipuler avec précaution en évitant le contact du produit et des urinesavec la peau (voir rubrique 4.2). Effectuer une toilette locale et un lavagesoigneux des mains après les premières mictions suivant l’administration demitomycine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison du passage systémique faible de la mitomycine lors desinstillations intravésicales (voir rubrique 5.2), les interactionsmé­dicamenteuses décrites lors de l'administration intraveineuse de ce produitne sont pas attendues.

Un traitement myélotoxique doit cependant être administré avecprécaution, en raison des effets cumulatifs potentiels. Les agents pulmonairesto­xiques, ainsi que les substances connues pour provoquer un syndromehémolytique et urémique (SHU) peuvent aussi majorer le risque de survenued’effet indésirable.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du risque génotoxique de la mitomycine, une contraception efficacedoit être mise en place pendant le traitement :

· chez les femmes en âge de procréer et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt du traitement

· chez les hommes ou chez leur partenaire féminine en âge de procréer etjusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.

Il y a peu de données sur l’utilisation de la mitomycine au cours de lagrossesse. Les données animales ont montré un risque tératogène. Lamitomycine est génotoxique et mutagène (voir section 5.3). L'utilisation de lamitomycine chez la femme enceinte est contre-indiqué (voir section 4.3). Parconséquent, MITOMYCINE MEDAC 40 mg, poudre pour solution intravésicale, nedoit pas être administré pendant la grossesse ou chez les femmes en âge deprocréer sans contraception efficace (voir section 4.3).

En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, un conseilspécialisé et notamment génétique doit être assuré.

Il n’y a pas de données relatives au passage de la mitomycine dans le laitmaternel. Compte-tenu du caractère génotoxique et mutagène de la mitomycine,l’a­llaitement est contre-indiqué pendant le traitement par MITOMYCINE MEDAC(voir rubrique 4.3).

Par conséquent, les femmes qui allaitent doivent interrompre l’allaitementpen­dant le traitement.

En raison d’une possible stérilité irréversible due au traitement parmitomycine (voir section 5.3), un conseil doit être apporté aux hommes avantle début du traitement pour une conservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même s'il est utilisé conformément aux instructions, ce médicament peutprovoquer des nausées et des vomissements et, par conséquent, réduire lestemps de réaction de telle façon que l'aptitude à conduire un véhicule ou àutiliser des machines peut être altérée. Ceci s’applique encore plus en casde prise concomitante d’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent(>1/1000, <1/100) ; rare (>1/10000, <1/1000) ; très rare(<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Les effets indésirables peuvent être dus soit à la solution pourinstillation intravésicale soit à une résection profonde.

Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administréepar voie intravésicale sont des réactions allergiques de la peau sous la formede l'exanthème local (par exemple une dermatite de contact, ou un érythèmepalmo-plantaire), et la cystite.

En cas de cystite, un traitement symptomatique avec des anti-inflammatoireset analgésiques locaux devrait être accordé. Dans la plupart des cas, letraitement par la mitomycine peut être poursuivi, si nécessaire, à une doseréduite. Des cas isolés de cystite allergique (éosinophiles) ont étésignalés ce qui a nécessité l'arrêt du traitement.

Très rares cas de nécrose du gland et des corps érectiles, en règlegénérale après un sondage traumatique de l’uretère, pouvant entraîner desséquelles uro-génitales (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables systémiques possibles très rares survenant suite àune administration intravésicale :

Après administration intravésicale, seules de très faibles quantités demitomycine atteignent la circulation systémique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables etle passage systémique soient exagérés, et il faut donc surveiller la fonctionrénale et la numération formule sanguine.

Néanmoins, jusqu’à présent, aucun cas de surdosage n’a été rapportélors de l’administration intravésicale de la mitomycine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRE ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE, code ATC :L01DC03.

Mécanisme d’action

La mitomycine est un antibiotique à effet antinéoplasique qui est isolé àpartir d'une souche de Streptomyces caespitosus. Elle est disponible sous formeinactive. L'activation en agent alkylant trifonctionnel est rapide, soit à unpH physiologique en présence de NADPH dans le sérum, soit au niveauintrace­llulaire dans pratiquement toutes les cellules de l'organisme, àl'exception du cerveau, car la mitomycine ne franchit pas la barrièrehémato-encéphalique. Les trois radicaux alkylants proviennent tous d'un groupequinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d'action repose principalementsur l'alkylation de l'ADN (et de l'ARN dans une moindre mesure) ayant pourconséquence une inhibition de la synthèse de l'ADN. Le degré d'altération del'ADN est corrélé à l'effet clinique et est plus faible dans les cellulesrésistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec d’autres agentsalkylants, les cellules en cours de prolifération sont endommagées de manièreplus importante que celles qui se trouvent en phase de repos (G0) du cyclecellulaire. En outre, des radicaux libres de peroxyde sont libérés, enparticulier en cas d'administration de fortes doses, ce qui entraîne descassures au niveau de l'ADN. La libération de radicaux libres de peroxyde estassociée à un profil d’effets indésirables organo-spécifiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intravésicale, seule une petite partie de lamitomycine atteint le sérum. Les pics de concentrations plasmatiques mesurésétaient de 0,05 µg/mL 40 minutes après instillation intravésicale de40 mg de mitomycine. Ceci est bien inférieur au taux de 0,4 µg/mL demitomycine dans le sérum, qui est connu pour être myélosuppresse­ur.Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.

La demi-vie biologique est courte, entre 40 et 50 minutes. La concentration­sérique diminue de manière bi-exponentielle, avec une phase de diminutiontrès rapide au cours des 45 premières minutes, puis une phaseplus lente.

Après environ 3 heures, les concentrations sériques sont généralementin­férieures au seuil de détection.

Suite au passage systémique, la mitomycine est principalement métaboliséeet éliminée par le foie. En conséquence, des concentrations élevées ontété retrouvées dans la vésicule biliaire. L'excrétion rénale ne joue qu'unrôle mineur dans l'élimination de la mitomycine.

5.3. Données de sécurité préclinique

MITOMYCINE MEDAC présente un potentiel mutagène in vitro et in vivo.

Dans les études réalisées chez l'animal, la mitomycine a un effet toxiquesur tous les tissus en prolifération, en particulier au niveau des cellules dela moelle osseuse et de la muqueuse gastrointestinale. En outre, elle entraîneune inhibition de la spermatogenèse.

La mitomycine a des effets mutagènes, carcinogènes et tératogènes, quipeuvent être démontrés dans des modèles expérimentaux appropriés.

En cas d’injection en dehors d’une veine ou d’extravasation dans lestissus avoisinants, la mitomycine provoque une nécrose sévère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Urée.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type I) avec bouchon (en bromobutyl) serti d’unecapsule de type flip-off – Boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La préparation des solutions de cytotoxiques doit être obligatoiremen­tréalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissancedes médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection del'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Ellenécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit defumer, de manger, de boire dans ce local.

Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié àla manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection,calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs deprotection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta (les urines) doivent être manipulés avec précaution. Lesfemmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation descytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmesprécautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination desdéchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigidesétiquetés à cet effet.

Dissoudre le contenu d’un flacon de Mitomycine Medac 40 mg (équivalent à40 mg de mitomycine) dans 40 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %stérile (concentration finale de MITOMYCINE MEDAC 40 mg : 1 mg/mL). Lecontenu du flacon doit se dissoudre pour former une solution claire,bleu-violet, dans les 2 minutes. Agiter jusqu’à ce que la solution deviennelimpide.

Seules les solutions limpides peuvent être utilisées.

Le contenu des flacons est à usage unique. La solution inutilisée doitêtre jetée.

Protéger la solution reconstituée de la lumière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 883 3 0 : 40 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1

· 34009 301 883 4 7 : 40 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière (6 mois).

PRESCRIPTION INITIALE ET RENOUVELLEMENT RESERVES AUX SPECIALISTES EN UROLOGIEOU EN ONCOLOGIE MEDICALE.

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