MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MITOMYCINE SUBSTIPHARM 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ouvoie intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

MitomycineC..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable / perfusion ou utilisationin­travésicale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Administration par voie systémique pour le traitement des adénocarcinomesde l'estomac, du pancréas, du côlon, du rectum, du sein et leursmétastases.

Administration par voie intravésicale pour la prévention des récidivesdans le cancer superficiel de la vessie après une résectiontran­surétrale.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Voie intraveineuse directe dans la tubulure de la perfusion ou enperfusion continue. Toute extravasation ou injection accidentelle sous-cutanéepeut être génératrice d'accident nécrotique.

· Voie intra-artérielle (artère hépatique).

· Voie locale (intraséreuse).

· Voie intravésicale

Un changement de coloration de la solution du violet au rose peut indiquerune dénaturation de la molécule. Cette dénaturation peut être observée pourun pH inférieur à 6 ou en présence d'oxydants et de réducteurs. Pour cettedernière raison, la perfusion en poche plastique est déconseillée, ainsi quel'association à d'autres médicaments dans le flacon de perfusion.

Volumes de reconstitution

Par voie veineuse:

§ 50 mL de solvant pour 1 flacon de 20 mg.

§ Concentration: 0,4 mg/mL.

§ Solvants: eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à0,9 %.

Par voie intravésicale:

§ 20–40 mL de solvant pour 1–2 flacon de 20 mg.

§ Concentration: 1 mg/mL.

§ Solvants: eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à0,9 %.

Administration par voie injectable

Les posologies varient en fonction des indications et des protocolesd'u­tilisation.

Par voie endo-vasculaire, la dose totale par cure est en moyenne de 10 à15 mg/m2.

Les cures sont espacées de 4 à 8 semaines avec une dose totale de80 mg/m2.

Ces doses moyennes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance etde l'évolution.

Le rythme d'administration varie suivant la nature des affectionstraitées.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Administration intravésicale

En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans20 à 40 ml d’eau pour solution injectable ou d'une solution de chlorure desodium (0,9 %), une fois par semaine, dans la vessie.

En cas d'administration intravésicale, le pH de l'urine doit êtresupérieur à pH 6.

Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancerssuperficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15mg/kgde poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d’une sonde urétrale1 ou 3 fois par semaine.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué :

· chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

· en association avec:

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

· en cas d’administration intravésicale :

o chez les patients ayant une perforation de la paroi vésicale.

o Une cystite est une contre-indication

Ce médicament est GENERALEMENT déconseillé en cas d'atteinte de lafonction rénale : créatininémie double de la normale (voir rubrique 4.8) eten association avec les vaccins vivants atténués.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à lasubstance active ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Voie endovasculaire ou voie intravésicale uniquement (voirrubrique 4.2).

· Manipuler avec précautions en évitant le contact avec la peau (voirrubrique 6.6).

Un sondage traumatique de l'urètre, même mineur, expose au passage de lamitomycine C dans les tissus périurétraux et au risque de nécrose enparticulier des corps érectiles.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dosec’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Voie systémique

Surveillance régulière de la numération-formule sanguine pendant et aprèsle traitement et de la fonction rénale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certainsantican­céreux). Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perted'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation dumétabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perted'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation dumétabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La mitomycine C a des effets mutagènes et peut entraîner des malformations.Son utilisation au cours de la grossesse est contre-indiqué.

En l'absence de données et compte-tenu de la nature de la molécule,l'alla­itement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous selon la classification­MedDRA par classe de système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Par voie systémique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Atteinte des 3 lignées possible mais le plus souvent atteinte de la lignéeplaquettaire. Cette toxicité est dose-dépendante et cumulative. Elle peutapparaître soit très tôt au cours du traitement soit plus tardivement(jusqu'à 8 semaines après la dernière injection). La récupération se faitgénéralement en 6 à 8 semaines.

Très fréquent : Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, vomissements, anorexie, diarrhée, stomatite

Ces effets généralement modérés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : alopécie, desquamation, prurit, rash, nécroselocale en cas d'extravasation survenant en règle générale quelques joursaprès la perfusion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumopathie interstitielle diffuse à évoquer systématiquemen­tdevant une dyspnée, une toux sèche, une hypoxie, et pouvant évoluer vers lafibrose.

Très rare : Exceptionnel cas d'hypertension artérielle pulmonaire.

Affections cardiaques

Rare : quelques rares cas d'insuffisance cardiaque ont été signalés, enrègle générale chez des patients recevant ou ayant reçu de ladoxorubicine.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : Elévation des enzymes hépatiques généralementmo­dérée,

Très rare : Cas exceptionnels de maladie véno-occlusive hépatique ontété rapportés après administration de fortes doses de mitomycine C, enrègle générale suivies d'une greffe de moelle autologue.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale modérée ou dans le cadred'un syndrome hémolytique et urémique (insuffisance rénale, anémiehémolytique, thrombocytopénie, micro-angiopathie…).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : azoospermie, aménorrhée

Par voie intravésicale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact,exanthème, érythème palmoplantaire,

Rare : Exanthème généralisé

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Cystite (potentiellement hémorragique), dysurie, nocturie,polla­kiurie, hématurie, irritation localisée de la paroi de la vessie

Très rare : Cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile) sténosedes voies urinaires efférentes, réduction de la capacité de la vessie,calcifi­cation de la paroi de la vessie et fibrose de la paroi de la vessie.

Très rare : nécrose du gland et des corps érectiles, en règle généraleaprès sondage traumatique de l'urètre, pouvant entraîner des séquellesuro-génitales (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondairessoient exagérés.

Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction rénale et lanumération-formule sanguine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: AUTRE ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE,

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs),

Code ATC: L01DC03.

Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques, extrait deStreptomyces caespitosus.

Il a un effet alkylant: formulation d'adduits avec l'A.D.N. actionparticu­lièrement marquée en phases G1 et S.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La décroissance de la concentration sanguine est relativement rapide(demi-vie d'élimination d'une heure environ). Le foie catabolise lamitomycine C.

Sa forme active provient d'une réduction enzymatique, 20 % maximum de ladose est retrouvée dans les urines.

Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine esttrès limité (1 à 5% de la dose). Néanmoins, un effet systémique ne peutpas être totalement exclu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium pour l’ajustementdu pH.

6.2. Incompati­bilités

Afin d'éviter toute décomposition de la mitomycine, ne pas associer dans leflacon de perfusion avec une solution de glucose à 20 %, une solution deglucose contenant des chlorures de potassium et de calcium, FAD, vitamines B1,B6, B12, C et K1, glutathian, Adriamycine, Ampicilline, Cystéine, Cystine,L-Asparaginase, chromomycine A3, cyclophosphamide, céphalotine,glu­coronolactone, sulfate de gentamycine, céphaloridine, chlorhydrate detétracycline, deslanoside et phytonadione.

Eviter le mélange avec des substances médicamenteuses susceptiblesd'é­lever (pH > 10) ou d'abaisser (pH < 5,6) le pH de la solutionrésultante en raison du risque de précipitation et avec des substancescarac­térisées par la présence d'un ou plusieurs groupements thiols.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique en coursd’utilisation a été démontrée à température ambiante et pendantl’exposition de :

· 1 heure avec de l’eau pour préparation injectable,

· 2 heures avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

Toutes les solutions reconstituées sont destinées à une utilisationim­médiate.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC.

Conserver le flacon dans l'emballage d’origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 50 mL en verre ambré de type I fermé par un bouchon encaoutchouc bromobutyl.

Boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit est à manipuler avec précaution du fait du risque de lésionstoxiques locales et de réactions allergiques.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Solution reconstituée :

Agiter jusqu'à ce que la solution reconstituée devienne limpide et necomporte aucune particule.

N’utiliser que des solutions limpides.

Le contenu des flacons est à usage unique.

Les solutions non utilisées doivent être jetées.

Volumes de reconstitution

Par voie veineuse :

· 50 mL de solvant pour 1 flacon de 20 mg.

· Concentration : 0,4 mg/mL.

· Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à0,9 %.

Par voie intravésicale :

· 20–40 mL de solvant pour 1–2 flacons de 20 mg.

· Concentration: 1 mg/mL.

· Solvants: eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à0,9 %.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

substipharm

24 rue erlanger

75016 paris

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 865 1 0 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 677 7 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 6 mois.

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