Résumé des caractéristiques - MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mitoxantrone............................................................................................................................2 mg
Sous forme de chlorhydrate de mitoxantrone.
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mgmitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).
1 flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg demitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).
1 flacon de 15 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mgmitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).
Excipient :
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,148 mmol desodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution bleu foncé, pH compris entre 3,0 et 4,5 et osmolalité compriseentre 250 et 300 mOsmol/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement du cancer du seinmétastatique.
MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement du lymphome nonhodgkinien.
MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguëmyéloblastique (LAM) chez l’adulte.
En association à d’autres agents anticancéreux, MITOXANTRONE ACCORD estindiqué dans le traitement d'induction de la rémission dans la leucémiemyéloïde chronique chez les patients en crise blastique.
En association aux corticoïdes, MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour letraitement palliatif (par ex. soulagement des douleurs) dans le cancer de laprostate avancé résistant à la castration.
MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement des patients présentantune sclérose en plaques récurrente très active associée à une invaliditéd’évolution rapide lorsqu’il n'existe aucune autre option thérapeutique(voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieMITOXANTRONE ACCORD doit être administré sous la surveillance d’unmédecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents de chimiothérapiecytotoxiques.
Adultes et patients âgés
Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien:
Monothérapie:
La dose initiale recommandée de mitoxantrone en monothérapie est de14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une seule dose intraveineuse,pouvant être réadministrée à intervalles de 21 jours. Chez les patientsayant une dépression médullaire, par exemple à la suite d'une chimiothérapieantérieure ou en cas de mauvais état de santé général, une dose de départplus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée.
Les ajustements de doses et le calendrier des administrations suivantesdoivent être déterminés sur la base de l'évaluation clinique, en fonction dela gravité et de la durée de la myelosuppression. Pour les cycles suivants, ladose précédente peut généralement être réadministrée si les nombres deleucocytes et de thrombocytes sont retournés à des valeurs normales après21 jours.
Le tableau ci-dessous est un guide pour l'ajustement de la dose dans letraitement du cancer du sein avancé et du lymphome non-hodgkinien, sur la basedu nadir hématologique (habituellement 10 jours après l'administration).
| Nadir de leucocytes et de plaquettes | Délai de récupération | Administration suivante après récupération hématologique |
| Si le nadir de leucocytes > 1500 µl et le nadir de plaquettes >50000 µl | Récupération ≤ 21 jours | Répéter la dose précédente. |
| Si le nadir de leucocytes > 1500 µl et le nadir de plaquettes >50000 µl | Récupération > 21 jours | Attendre la récupération puis administrer la même dose que laprécédente. |
| Si le nadir de leucocytes < 1500 µl ou le nadir de plaquettes >50000 µl | Indéterminé | Réduire la dose précédente de 2 mg/m² après récupération |
| Si le nadir de leucocytes < 1000 µl ou le nadir de plaquettes >25000 µl | Indéterminé | Réduire la dose précédente de 4 mg/m² après récupération |
Traitement en combinaison :
La mitoxantrone a été administrée en tant que composant d’un traitementcombiné. Dans les cas de cancer du sein métastatique, l’association de lamitoxantrone avec d'autres agents cytotoxiques, y compris le cyclophosphamide etle 5-fluoro-uracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, s’est avéréeefficace.
La mitoxantrone a également été utilisée dans diverses associations demédicaments pour le lymphome non hodgkinien ; les données actuelles étantlimitées, il n'est pas possible de recommander des schémas thérapeutiquesspécifiques.
La mitoxantrone s’est avérée efficace en association à d’autresmédicaments, à des doses initiales allant de 7–8 à 10–12 mg/m², selonl’association et la fréquence utilisées.
A titre indicatif, en chimiothérapie lorsque la mitoxantrone est utiliséeen association avec un autre agent myelosuppresseur, la dose initiale demitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport à la doserecommandée en monothérapie; les administrations suivantes, telles queprésentées dans le tableau ci-dessus, dépendent du degré et de la durée dela myélosuppression.
La leucémie aiguë myéloblastique:
Traitement en monothérapie des cas de récidive :
La dose recommandée pour une induction de la rémission est de 12 mg/m²administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 5 joursconsécutifs (un total de 60 mg/m²). Dans les études cliniques avec une dosede 12 mg/m²par jour pendant 5 jours, les patients ayant obtenu une rémissioncomplète l’ont l’eu à la suite du premier traitement d'induction.
Traitement en combinaison:
Pour l’induction, la posologie recommandée est de 12 mg/m² demitoxantrone par jour pendant les 3 premiers jours, administrés par perfusionintraveineuse, et 100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours, administrés parperfusion continue sur 24 heures, pendant les 7 premiers jours.
La plupart des rémissions complètes surviennent après le traitementd'induction initial. En cas de réponse anti-leucémique incomplète, il estpossible d’administrer un deuxième traitement d'induction par lamitoxantrone, administrée pendant 2 jours, et par la cytarabine, administréependant 5 jours, en utilisant les mêmes posologies quotidiennes queprécédemment. Si une toxicité non hématologique sévère ou potentiellementmortelle est observée pendant le premier traitement d'induction, le deuxièmetraitement d'induction devra être suspendu jusqu’à la résolution de cettetoxicité.
Un traitement de consolidation, qui a été utilisé lors de deux grandesétudes randomisées multicentriques, consiste en l’administration demitoxantrone 12 mg/m² jour en perfusion intraveineuse aux jours J1 et J2, etde cytarabine, 100 mg/m² pendant 5 jours, en perfusion continue sur24 heures aux jours J1 à J5. Le premier traitement a été administré6 semaines environ après le dernier traitement d'induction ; le deuxième aété généralement administré 4 semaines après le premier.
Un traitement unique constitué de mitoxantrone 6 mg/m² administrée enbolus intraveineux (IV), d’étoposide 80 mg/m² administré par voieintraveineuse pendant une période d’1 heure et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m²administrée par voie intraveineuse pendant une période de 6 heures par jourpendant 6 jours (MEC) a présenté une activité anti-leucémique en tant quetraitement de sauvetage pour une LAM réfractaire.
Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)
Administration d’une dose unique en cas de récidive
La posologie recommandée en cas de récidive est de 10 à 12 mg/m² desurface corporelle, administrés sous la forme d’une dose intraveineusejournalière unique pendant 5 jours consécutifs (total de 50 à60 mg/m²).
Cancer avancé de la prostate résistant à la castration
D’après les données tirées de deux études comparant la mitoxantroneplus corticoïdes aux corticoïdes en monothérapie, la posologie demitoxantrone recommandée est de 12 à 14 mg/m² administrés en perfusionintraveineuse courte à intervalles de 21 jours, en association à uneadministration orale de faibles doses de corticoïdes.
Les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg/m²,soit en monothérapie soit en association à d’autres agents dechimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de 2,6 % de présenter uneinsuffisance cardiaque congestive clinique. Il est donc impératif de surveillerattentivement ces patients afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque etde les interroger concernant tout symptôme éventuel d’insuffisance cardiaqueavant l’instauration du traitement et pendant celui-ci.
Sclérose en plaques
Le traitement par la mitoxantrone doit être administré sous la surveillanced’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents dechimiothérapie cytotoxiques pour le traitement de la sclérose en plaques.
Ce traitement ne doit être utilisé qu’après évaluation du rapportbénéfices / risques, en ce qui concerne particulièrement les risqueshématologiques et cardiaques (voir rubrique 4.4).
Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont reçu untraitement antérieur par la mitoxantrone.
La posologie recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² desurface corporelle administrés en perfusion intraveineuse de courte durée(5 à 15 minutes environ), qui peut être répétée tous les 1–3 mois. Ladose cumulée maximale sur la vie entière ne doit pas dépasser 72 mg/m²(voir rubrique 5.1).
Si la mitoxantrone est administrée de façon répétée, les ajustementsposologiques doivent être déterminés en fonction de la sévérité et de ladurée de l’aplasie médullaire.
Formule sanguine dans les 21 jours après la perfusion demitoxantrone :
Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 3 (OMS) :dose suivante à 10 mg/m²
Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 4 (OMS) :dose suivante à 8 mg/m²
Formule sanguine 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 1 (OMS) :dose suivante à 9 mg/m²
Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 2 (OMS) :dose suivante à 6 mg/m²
Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 3 ou 4 (OMS) :arrêt du traitement
En cas de toxicités non hématologiques de grade 2 ou 3 (OMS), la dosesuivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité nonhématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.
Populations particulières
Patient âgé
Généralement, la sélection de la dose pour un patient âgé doit êtreinstaurée à l’extrémité inférieure de la plage posologique, de manièreà refléter la plus grande fréquence de cas présentant une diminution de lafonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou detraitement par d’autres médicaments.
Insuffisance rénale:
La sécurité d’emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisantsrénaux n’a pas été établie. La mitoxantrone doit donc être utilisée avecprudence chez ces patients.
Insuffisance hépatique:
La sécurité d’emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisantshépatiques n’a pas été établie. Un ajustement de la posologie peut êtrenécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car laclairance de la mitoxantrone est réduite en cas d’insuffisance hépatique.Les données sont insuffisantes pour permettre d'apporter des recommandations enmatière d’ajustement posologique. Les analyses de laboratoire de permettentpas de prédire la clairance de la substance active ni les ajustementsposologiques (voir rubrique 5.2).
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité de la mitoxantrone n’ont pasété déterminées chez les patients pédiatriques. Il n’y a pasd’utilisation justifiée de la mitoxantrone dans la populationpédiatrique.
Mode d'administrationAdministration intraveineuse uniquement.
MITOXANTRONE ACCORD doit être lentement injecté dans une perfusionintraveineuse continue de solution saline isotonique ou de solution de glucoseà 5 % sur une période d’au moins 3 à 5 minutes. La tubulure doit êtrede préférence introduite dans une veine de gros calibre. Il convient sipossible d’éviter d’administrer la perfusion au niveau des articulations ouau niveau des extrémités qui présentent des problèmes de drainagelymphatique ou veineux.
MITOXANTRONE ACCORD peut aussi être administré en perfusion courte (15 à30 minutes), dilué dans 50 à 100 ml de solution saline isotonique ou desolution de glucose à 5 %.
MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être administré par voie sous-cutanée,intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaires localiséessévères peuvent se produire en cas d’extravasation pendantl’administration. Ce médicament ne doit pas non plus être administré parvoie intrathécale.
L'administration doit être immédiatement interrompue en cas de signesd’extravasation tels que sensation de brûlure, douleur, prurit, érythème,gonflement, coloration bleutée de la peau ou ulcération (voirrubrique 4.4).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1, y compris les sulfites qui peuvent êtreproduits au cours de la fabrication de la mitoxantrone.
La mitoxantrone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent leurenfant (voir rubriques 4.4 et 4.6).
La mitoxantrone ne doit pas être utilisée dans le traitement de lasclérose en plaques chez les femmes enceintes (voir rubriques4.4 et 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament
La mitoxantrone doit être administrée lentement dans une perfusionintraveineuse continue. Elle ne doit pas être administrée par voiesous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Quelques cas de neuropathielocale/régionale, dont certains irréversibles, ont été rapportés aprèsl’injection intra-artérielle. Des lésions tissulaires localisées sévèrespeuvent se produire en cas d’extravasation pendant l’administration. À cejour, seuls des cas isolés de réactions localisées sévères (nécroses) ontété décrits en raison d’une extravasation. La mitoxantrone ne doit pasêtre administrée par injection intrathécale. L'administration intrathécalepeut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Plusieurs casde neuropathies et de neurotoxicités, centrales et périphériques, ont étérapportés après une injection intrathécale. Il s’agissait notamment de casdans lesquels cette administration avait entraîné des convulsions évoluantvers un coma et des conséquences neurologiques sévères, et une paralysie avecdysfonctionnement intestinal et de la vessie.
Fonction cardiaque
Une toxicité myocardique, se manifestant dans sa forme la plus sévère parune insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible etfatale, peut se produire soit pendant le traitement par la mitoxantrone ouplusieurs mois après l’arrêt du traitement. Ce risque augmente avec le cumuldes doses. Des patients cancéreux qui avaient reçu des doses cumulées de140 mg/m² soit en monothérapie, soit en association à d’autres produits dechimiothérapie, avaient un taux de probabilité cumulé de 2,6 % de présenterune insuffisance cardiaque congestive clinique. Lors d’études oncologiquescomparatives, le taux de probabilité cumulée totale de diminutions légèresou modérées de la FEVG à cette dose était de 13 %.
Une pathologie cardiovasculaire active ou dormante, une radiothérapieantérieure ou concomitante dans la région médiastinale/péricardique, untraitement antérieur par d’autres anthracyclines ou anthracènediones, oul’utilisation concomitante d’autres médicaments cardiotoxiques, peutaugmenter le risque de toxicité cardiaque. Il est recommandé d’évaluer lafraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme ouangiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode «multigated ») avant l’administration de la dose initiale de mitoxantrone auxpatients cancéreux. Chez les patients cancéreux, il convient de surveillerattentivement la fonction cardiaque pendant le traitement. Il est recommandéd’évaluer la FEVG à intervalles réguliers et/ou en cas d’apparition designes ou symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Une cardiotoxicitépeut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement par lamitoxantrone, et ce risque augmente avec les doses cumulées. Une toxicitécardiaque peut se produire à des doses cumulées plus faibles de mitoxantrone,indépendamment de la présence éventuelle de facteurs de risque cardiaque.
Compte tenu du risque potentiel d’effets cardiaques chez les patients ayantreçu un traitement antérieur par daunorubicine ou doxorubicine, il convient dedéterminer le rapport risques/bénéfices du traitement par la mitoxantronechez ces patients avant de commencer le traitement.
Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement seproduire chez les patients traités par la mitoxantrone pour une leucémieaiguë myéloblastique.
Ce problème a également été rapporté chez des patients atteints desclérose en plaques traités par la mitoxantrone. Des modifications cardiaquesfonctionnelles peuvent se produire chez les patients atteints de la sclérose enplaques traités par la mitoxantrone. L’évaluation de la fractiond’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme ou par MUGA estrecommandée avant l’administration de la dose initiale de mitoxantrone etavant chaque dose chez les patients atteints de la sclérose en plaques, et unefois par an pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans après la findu traitement. Une cardiotoxicité peut survenir à n’importe quel moment aucours du traitement par la mitoxantrone, et ce risque augmente avec les dosescumulées. Une toxicité cardiaque peut se produire à des doses cumulées plusfaibles de mitoxantrone, indépendamment de la présence éventuelle de facteursde risque cardiaque. Normalement, les patients souffrant de sclérose en plaquesne doivent pas recevoir de dose cumulée sur la vie entière qui soitsupérieure à 72 mg/m². La mitoxantrone ne doit normalement pas êtreadministrée aux patients atteints de sclérose en plaques, qui présentent soitune FEVG de < 50 % soit une diminution cliniquement significative dela FEVG.
Suppression médullaire
Le traitement par la mitoxantrone doit s’accompagner d’une surveillanceattentive et fréquente des paramètres hématologiques et biochimiques, ainsique d’une observation fréquente du patient. Une numération sanguinecomplète, incluant les plaquettes, doit être obtenue avant l’administrationde la dose initiale de mitoxantrone, 10 jours après l’administration etavant chaque perfusion consécutive, et en cas d’apparition de signes etsymptômes d’une infection.
Les patients doivent être informés à propos des risques, symptômes etsignes d’une leucémie aiguë et doivent être encouragés à consulter unmédecin en cas d’apparition de ces symptômes, même après que la périodede cinq ans se soit écoulée.
La myélosuppression peut être plus sévère et prolongée chez les patientsen mauvais état général, ou ayant reçu précédemment une chimiothérapieet/ou une radiothérapie.
À l’exception du traitement de la leucémie aiguë myéloblastique, lamitoxantrone ne doit généralement pas être administrée aux patients ayantinitialement un nombre de neutrophiles inférieur à 1500 cellules/mm3. Il estrecommandé d’effectuer fréquemment des numérations globulaires du sangpériphérique chez tous les patients recevant la mitoxantrone, de manière àdéceler la survenue éventuelle d’une dépression médullaire,essentiellement une neutropénie, qui pourrait être sévère et entraîner uneinfection.
Lorsque la mitoxantrone est utilisée à doses élevées (>14 mg/m²/jour pendant 3 jours) tel qu’indiqué pour le traitement de laleucémie, une myélosuppression sévère se produit.
Il conviendra de veiller en particulier à la récupération complète desparamètres hématologiques avant d’instaurer le traitement de consolidation(si celui-ci est utilisé) et de surveiller attentivement les patients pendantcette phase du traitement. La mitoxantrone peut provoquer une myélosuppression,quelle que soit la dose administrée.
Leucémie aiguë myéloblastique secondaire et syndrome myélodysplasique
Les inhibiteurs de la topoisomérase II, dont la mitoxantrone, utilisés enmonothérapie ou en particulier de façon concomitante à d’autres agentsanticancéreux et/ou à une radiothérapie, ont été associés àl’apparition d'une leucémie aiguë myéloblastique ou d’un syndromemyélodysplasique. Compte tenu du risque d’apparition de malignitéssecondaires, il convient de déterminer le rapport bénéfices/risque dutraitement par la mitoxantrone avant d'instaurer le traitement.
Utilisation après d’autres traitements spécifiques de la SEP
La sécurité d’emploi et l’efficacité de la mitoxantrone n’ont pasété étudiées après un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab,diméthyl fumarate ou tériflunomide.
Cancer du sein non métastatique
En l’absence de données de sécurité suffisantes dans le traitementadjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque accru de leucémie, lamitoxantrone doit uniquement être utilisée pour le cancer du seinmétastatique.
Infections
Les patients qui reçoivent des agents immunosuppresseurs tels que lamitoxantrone présentent une diminution de la réponse immunitaire auxinfections. Les infections systémiques doivent être traitées de façonconcomitante au traitement par la mitoxantrone, ou juste avant d'instaurercelui-ci.
Vaccination
L’immunisation avec des vaccins vivants (par ex. vaccination contre lafièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effetsindésirables tels que vaccine progressive, chez les patients présentant uneimmunocompétence réduite, par exemple, pendant le traitement par lamitoxantrone. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquentcontre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les virusvivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et de respecterune période d’au moins 3 mois après l’administration de la dernière dosede chimiothérapie avant de procéder à la vaccination (voirrubrique 4.5).
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogènepotentiel pour l’être humain. Il convient donc d’avertir les hommes soustraitement de ne pas concevoir un enfant et d’utiliser un moyen decontraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêtdu traitement. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test degrossesse négatif avant de recevoir chaque dose, et utiliser une méthode decontraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois aprèsl’arrêt du traitement.
Allaitement
La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel jusqu’à un moisaprès l’administration de la dernière dose. Étant donné le risqued’effets indésirables graves dus à la mitoxantrone chez le nourrisson,l’allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et doit être interrompuavant de commencer le traitement.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent être averties à propos du risqueaccru d’aménorrhée passagère ou persistante (voir rubrique 4.6).
Mutagénicité et carcinogénicité
La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans des systèmes de test invitro bactériens et mammifères, ainsi qu’in vivo chez le rat. La substanceactive était carcinogène chez des animaux de laboratoire à des dosesinférieures à la dose clinique proposée. Par conséquent, la mitoxantroneprésente un potentiel carcinogène pour l’être humain.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés avecl’utilisation de la mitoxantrone. Il convient de surveiller les taux d’acideurique, d’électrolytes et d’urée.
Coloration de l’urine et des autres tissus
La mitoxantrone peut conférer une coloration bleu-vert à l’urine24 heures après l’administration, et les patients doivent être informésque ceci peut se produire pendant le traitement. Une coloration bleutée de lasclérotique, de la peau et des ongles peut aussi survenir.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L’association de la mitoxantrone à des agents potentiellementcardiotoxiques (par ex., des anthracyclines) augmente le risque de toxicitécardiaque.
Les inhibiteurs de la topoisomérase II, dont la mitoxantrone, en associationà d’autres agents antinéoplasiques et/ou à une radiothérapie, ont étéassociés à l’apparition d’une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou àun syndrome myélodysplasique (SMD) (voir rubrique 4.8).
La mitoxantrone entraîne une myélosuppression par extension de son effetpharmacologique. La myélosuppression peut être accrue lorsqu’elle estutilisée dans une polychimiothérapie, en association à un autre agentmyélosuppresseur, par exemple, pour le traitement d’un cancer du sein.
L'association de la mitoxantrone à d’autres agents immunosuppresseurs peutaugmenter le risque d'immunodépression excessive et de syndromelymphoprolifératif.
L’immunisation avec des vaccins vivants (par ex. vaccination contre lafièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effetsindésirables tels que vaccine progressive, chez les patients présentant uneimmunocompétence réduite, par exemple, pendant le traitement par lamitoxantrone. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquentcontre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les virusvivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et de respecterune période d’au moins 3 mois après l’administration de la dernière dosede chimiothérapie avant de procéder à la vaccination (voirrubrique 4.4).
L’association d’antagonistes de la vitamine K et d’agents cytotoxiquespeut entraîner une augmentation du risque d’hémorragie. Chez les patientsrecevant un traitement anticoagulant par voie orale, le temps de prothrombine oul’INR doit être surveillé étroitement lors de l’ajout ou de l’arrêt dutraitement par la mitoxantrone et doit être réévalué plus fréquemmentpendant le traitement concomitant par ces produits. Il peut être nécessaired’ajuster la posologie de l’anticoagulant afin de maintenir le degréd’anticoagulation souhaité.
Il a été démontré que la mitoxantrone est un substrat de la protéine detransport BCRP in vitro. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (par ex.,l’eltrombopag, le géfitinib) pourraient entraîner une augmentation de labiodisponibilité. Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez desenfants atteints d’une leucémie aiguë myéloblastique de novo,l'administration concomitante de ciclosporine a entraîné une diminution de42 % de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs du transporteur BCRPpourraient réduire l'exposition à la mitoxantrone.
La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et dans lesurines, mais on ne sait pas si les voies métabolites ou d’excrétion sontsaturables, si elles peuvent être inhibées ou induites, ou si la mitoxantroneet ses métabolites subissent une recirculation entérohépatique (voirrubrique 5.2).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et chez les femmesLa mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogènepotentiel pour l’être humain. Il convient donc d’avertir les hommes soustraitement de ne pas concevoir un enfant et d’utiliser un moyen decontraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêtdu traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être informéesqu’elles doivent éviter de tomber enceintes, produire un test de grossessenégatif avant de recevoir chaque dose et utiliser une méthode contraceptiveefficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’arrêt dutraitement.
GrossesseLes données relatives à l’utilisation de la mitoxantrone chez la femmeenceinte sont très limitées. La mitoxantrone ne s’est pas révéléetératogène dans les études menées chez l’animal à des doses inférieuresà l’exposition humaine, mais elle a eu des effets toxiques sur lareproduction (voir rubrique 5.3). La mitoxantrone est considérée comme untératogène potentiel pour l’homme en raison de son mécanisme d’action etdes effets sur le développement présentés par les produits appartenant à lamême famille de médicaments. L’utilisation de la mitoxantrone pour letraitement de la SEP est donc contre-indiquée chez la femme enceinte (voirrubrique 4.3). Lorsqu’elle est utilisée comme traitement dans d’autresindications, la mitoxantrone ne doit pas être administrée pendant lagrossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. Dans chaque casparticulier, les bénéfices du traitement devront être mis en balance avec lesrisques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant lagrossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par lamitoxantrone, il convient d'avertir celle-ci du risque potentiel pour le fœtuset de lui proposer le recours à un service de conseil génétique.
AllaitementLa mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été déceléedans celui-ci jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose.Étant donné le risque d’effets indésirables graves dus à la mitoxantronechez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) etdoit être interrompu avant de commencer le traitement.
FertilitéLes femmes traitées par la mitoxantrone sont exposées à un risque accrud’aménorrhée passagère ou persistante et l’on devra donc envisager lapréservation de gamètes avant de recevoir le traitement. Aucune donnéen’est disponible chez l’homme, mais une atrophie tubulaire des testicules etune diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observées chez l’animal(voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La mitoxantrone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire unvéhicule et à utiliser des machines. L’administration de mitoxantrone peutentraîner une confusion mentale et une sensation de fatigue (voirrubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus graves avec la mitoxantrone sont latoxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables les plusfréquents avec la mitoxantrone (observés chez plus d’1 patient sur 10) sontl’anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections, l’aménorrhée,l’alopécie, les nausées et les vomissements.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau ci-dessous est basé sur les données de tolérance tirées desétudes cliniques et sur les rapports spontanés dans les indicationsoncologiques et tirées des études cliniques, des études de tolérance menéesaprès la commercialisation et des rapports spontanés pour les patientstraités pour la sclérose en plaques. Les fréquences sont définiesconformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponibles).
| Fréquence | Oncologie | Sclérose en plaques |
| Infections et infestations | ||
| Très fréquent | Infection (y compris d’issue fatale) | Infection (y compris d’issue fatale) Infection urinaire Infection des voies respiratoires supérieures |
| Peu fréquent | Infection urinaire Infection des voies respiratoires supérieures Septicémie Infections opportunistes | Pneumonie Septicémie Infections opportunistes |
| Rare | Pneumonie | |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | ||
| Peu fréquent | Leucémie aiguë myéloblastique, Syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë | Leucémie aiguë myéloblastique, Syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | ||
| Très fréquent | Anémie Neutropénie Leucopénie | |
| Fréquent | Thrombocytopénie Granulocytopénie | Anémie Leucopénie Granulocytopénie Nombre anormal de leucocytes |
| Peu fréquent | Myélosuppression Insuffisance médullaire Nombre anormal de leucocytes | Insuffisance médullaire Myélosuppression Thrombocytopénie Neutropénie |
| Affections du système immunitaire | ||
| Peu fréquent | Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc) | Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc) |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
| Fréquent | Anorexie | |
| Peu fréquent | Variations pondérales Syndrome de lyse tumorale* | Anorexie Variations pondérales |
| * La leucémie aiguë lymphoblastique T ou B et les lymphomes non hodgkiniens(LNH) sont plus fréquemment associés à un SLT | ||
| Affections du système nerveux | ||
| Fréquent | Léthargie | Céphalées |
| Peu fréquent | Anxiété Confusion Céphalées Paresthésie | Anxiété Confusion Paresthésie Léthargie |
| Affections oculaires | ||
| Peu fréquent | Décoloration sclérale | Décoloration sclérale |
| Affections cardiaques | ||
| Fréquent | Insuffisance cardiaque congestive Infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) | Arythmies Anomalies de l’électrocardiogramme Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche |
| Peu fréquent | Arythmies Bradycardie sinusale Anomalies de l’électrocardiogramme Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche | Insuffisance cardiaque congestive Cardiomyopathie Bradycardie sinusale Infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) |
| Rare | Cardiomyopathie | |
| Affections vasculaires | ||
| Peu fréquent | Contusion Hémorragie Hypotension | Contusion Hémorragie Hypotension |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||
| Fréquent | Dyspnée | |
| Peu fréquent | Dyspnée | |
| Affections gastro-intestinales | ||
| Très fréquent | Nausées Vomissements | Nausées |
| Fréquent | Constipation Diarrhée Stomatite | Constipation Diarrhée Stomatite Vomissements |
| Peu fréquent | Douleur abdominale Hémorragie gastro-intestinale Inflammation des muqueuses Pancréatite | Douleur abdominale Hémorragie gastro-intestinale Inflammation des muqueuses Pancréatite |
| Affections hépatobiliaires | ||
| Fréquent | Élévation des taux d’aspartate aminotransférases | |
| Peu fréquent | Hépatotoxicité Élévation des taux d’aspartate aminotransférases | Hépatotoxicité |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
| Très fréquent | Alopécie | Alopécie |
| Peu fréquent | Érythème Troubles unguéaux Rash Décoloration cutanée Nécrose tissulaire (après extravasation) | Troubles unguéaux Rash Décoloration cutanée Nécrose tissulaire (après extravasation) |
| Affections du rein et des voies urinaires | ||
| Peu fréquent | Hypercréatininémie Élévation des taux sanguins d’azote uréique Néphropathie toxique Décoloration de l’urine | Hypercréatininémie Élévation des taux sanguins d’azote uréique Néphropathie toxique Décoloration de l’urine |
| Affections des organes de reproduction et du sein | ||
| Très fréquent | Aménorrhée* | |
| Peu fréquent | Aménorrhée | |
| * L'aménorrhée peut être prolongée et peut correspondre à une ménopauseprématurée | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
| Fréquent | Asthénie Fatigue Pyrexie | |
| Peu fréquent | Œdème Extravasation Dysgueusie | Asthénie Fatigue Œdème Pyrexie Extravasation Mort subite |
| * Des cas d’extravasation au point de perfusion pouvant provoquer unérythème, un œdème, une douleur, une sensation de brûlure et/ou unecoloration bleutée de la peau, ont été rapportés. L'extravasation peutentraîner une nécrose tissulaire ayant pour conséquence de nécessiter undébridage et des greffes de peau. Une phlébite a également été rapportéeau point de perfusion. Le rapport de causalité avec l’administration de la mitoxantrone n'est pasété déterminé avec certitude. | ||
Description de certains effets indésirables
Une toxicité myocardique, se manifestant dans sa forme la plus sévère parune insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible etfatale, peut se produire soit pendant le traitement par la mitoxantrone soitplusieurs mois après l’arrêt du traitement. Ce risque augmente avec le cumuldes doses. Lors des études cliniques, les patients cancéreux qui ont reçu desdoses cumulées de 140 mg/m², soit en monothérapie, soit en association àd’autres produits de chimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de2,6 % de souffrir d’insuffisance cardiaque congestive clinique.
La myélosuppression est un effet indésirable limitant la dose demitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et de plus longuedurée chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une radiothérapieantérieure. Lors d’une étude clinique menée chez des patients atteintsd’une leucémie aiguë, une myélosuppression importante s'est produite cheztous les patients traités par la mitoxantrone.
Chez les 80 patients inclus dans l’étude, les valeurs médianes pour lanumération leucocytaire et la numération plaquettaire les plus basses étaientrespectivement de 400/µl (grade 4 de l’OMS), et de 9500/µl (grade 4 del’OMS). La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans laleucémie aiguë parce que les paramètres classiques d’aplasie médullairetels que les numérations de leucocytes et de plaquettes peuvent être confondusavec le remplacement de la moelle osseuse par des cellules leucémiques.
Population atteinte de sclérose en plaques
Toxicité hématologique
Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agitgénéralement d’une neutropénie transitoire, la numération la plus basse deleucocytes étant atteinte au 10e jour après la perfusion, avec retour à desvaleurs normales vers le 20e jour. Une thrombocytopénie réversible peutégalement être observée. Les paramètres hématologiques doivent fairel’objet de contrôles réguliers (voir rubrique 4.4).
Des cas mortels de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ont étérapportés (voir rubrique 4.4).
Toxicité cardiaque
Des cas d’anomalies de l’ECG ont été rapportés. Des casd’insuffisance cardiaque congestive avec une fraction d’éjectionventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ont également été rapportés (voirrubrique 4.4).
Population pédiatrique
Le traitement par la mitoxantrone est déconseillé dans la populationpédiatrique. La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas étédéterminées.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu pour la mitoxantrone. Des cas desurdosage accidentel ont été rapportés. Quatre patients ayant reçu 140 à180 mg/m² sous forme d’une injection unique en bolus sont décédés parsuite d’une leucopénie sévère accompagnée d’une infection. Un soutienhématologique et une antibiothérapie peuvent être nécessaires pendant despériodes prolongées de myélosuppression sévère.
Bien qu’il n’ait pas été mené d’étude chez des patients atteintsd'insuffisance rénale sévère, la mitoxantrone est fortement liée aux tissuset il est improbable que l’effet thérapeutique ou la toxicité soitatténué(e) par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.
Des effets toxiques hématopoïétiques, gastro-intestinaux, hépatiques ourénaux peuvent être observés, en fonction de la posologie administrée et del’état physique du patient.
En cas de surdosage, il convient de surveiller attentivement les patients, etd’administrer un traitement symptomatique et de soutien.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, ANTHRACYCLINES ETAPPARENTES, Code ATC: L01DB07
Mécanisme d’actionLa mitoxantrone est une substance qui interagit avec l’acidedésoxyribonucléique (ADN) en s’intercalant au sein de celui-ci par le biaisde liaisons hydrogène, entraînant ainsi des liaisons croisées et des cassuresau niveau des brins d’ADN. La mitoxantrone interfère également avecl’acide ribonucléique (ARN) et est un inhibiteur puissant de latopoisomérase II, une enzyme responsable du déroulement et de la réparationde l’ADN endommagé.
Elle a un effet cytocide sur les cellules humaines en culture, qu’ellessoient ou non en phase de prolifération, ce qui suggère un manque despécificité pour une phase particulière du cycle cellulaire, et exerce sonactivité aussi bien sur les tumeurs à prolifération rapide, que sur celles àcroissance lente. La mitoxantrone bloque le cycle cellulaire en phase G2, ce quientraîne une augmentation du taux d’ARN cellulaire et une polyploïdie.
In vitro, la mitoxantrone s'est avérée inhiber la prolifération deslymphocytes B, des lymphocytes T et des macrophages, et réduire laprésentation d’antigène, ainsi que la sécrétion de l’interféron gamma,du facteur de nécrose tumorale alpha et de l'interleukine-2.
Effets pharmacodynamiquesLa mitoxantrone, un dérivé synthétique de l’anthracènedione, est unagent antinéoplasique cytotoxique établi. Son efficacité thérapeutique aété rapportée dans de nombreux cancers. Son mécanisme d’action supposédans la SEP est une immunosuppression.
Efficacité et sécurité cliniquesLa mitoxantrone 12 à 14 mg/m² est efficace dans le traitement dedifférents cancers. Dans la LAM, cette posologie est administrée par cycles de21 jours, pendant trois jours consécutifs pour le traitement d’induction etpendant deux jours pour le traitement de consolidation. La mitoxantrone estactive lorsqu’elle est administrée en monothérapie ou en association àd’autres agents anticancéreux ou à des corticoïdes.
En association à d’autres substances actives cytostatiques, lamitoxantrone est efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique,également chez les patientes pour lesquels un traitement adjuvant par unschéma à base d’anthracycline a échoué.
En association aux corticoïdes, la mitoxantrone permet de soulager lesdouleurs et d’améliorer la qualité de vie des patients atteints d’uncancer de la prostate avancé résistant à la castration, sans améliorer lasurvie globale. En association à la cytarabine comme traitement d'inductioninitial, la mitoxantrone est au moins aussi efficace que les associations àbase de daunorubicine pour induire la rémission chez des patients adultesatteints d’une LAM et naïfs de traitement. La mitoxantrone, en monothérapieou en association à d’autres médicaments cytostatiques, démontre uneréponse objective chez des patients atteints de plusieurs types de LNH.L’utilité au long cours de la mitoxantrone est limitée par l’émergenced’une résistance cancéreuse pouvant être d’issue fatale, lorsqu’elleest utilisée en traitement de dernier recours.
Lors d’une étude clinique menée chez des patients présentant une SEPinflammatoire extrêmement active, une dose de 12 mg/m² de mitoxantrone,administrée tous les trois mois, a été plus efficace qu’une dose de5 mg/m² et qu’un placebo. Une réduction de l’aggravation del’invalidité neurologique et de la fréquence des récidives cliniques aété observée. Dans plusieurs études portant sur la sclérose en plaques, ladose cumulée efficace était comprise entre 36 mg/m² et 120 mg/m². Lesdoses uniques allaient de 5 à 12 mg/m², les fréquences d’administrationétaient comprises entre une fois par mois et une fois tous les 3 mois. Parailleurs, la période au cours de laquelle la dose cumulée avait étéadministrée était comprise entre 3 et 24 mois. En revanche, lacardiotoxicité augmente avec le cumul des doses. Une dose cumulée de72 mg/m² est toujours efficace, tout en étant associée à unecardiotoxicité moindre que les doses cumulées plus élevées. Les patientsatteints de sclérose en plaques ne doivent donc pas recevoir de dose cumuléesur la vie entière supérieure à 72 mg/m².
Population pédiatriqueLa sécurité d’emploi et l’efficacité de la mitoxantrone n’ont pasété déterminées chez les patients pédiatriques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLa pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients aprèsadministration d’une dose unique peut être décrite par un modèle à troiscompartiments. Chez les patients ayant reçu 15–90 mg/m², il existe unerelation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe (ASC) de concentrationen fonction du temps. L'accumulation plasmatique de substance active n’étaitpas apparente lorsque la mitoxantrone était administrée soit de façonjournalière pendant cinq jours soit sous forme d’une dose unique toutes lestrois semaines.
DistributionLa distribution tissulaire est importante : le volume de distribution àl’état d’équilibre est supérieur à 1000 L/m². Les concentrationsplasmatiques diminuent rapidement pendant les deux premières heures et pluslentement par la suite. La mitoxantrone est à 78 % liée aux protéinesplasmatiques. La fraction liée est indépendante de la concentration et n’estpas affectée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, deméthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d’héparine ou d’aspirine. Lamitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distributiondans les testicules est relativement faible.
Biotransformation et éliminationLes voies conduisant au métabolisme de la mitoxantrone n’ont pas étéélucidées. La mitoxantrone est excrétée lentement dans les urines et lesfèces sous forme soit de substance active inchangée, soit de métabolitesinactifs. Lors des études menées chez l’homme, seuls 10 % et 18 % de ladose ont été récupérés respectivement dans les urines et dans les fèces,sous forme de substance active ou de métabolite, au cours de la période de5 jours suivant l’administration du médicament. De tous les produitsrécupérés dans les urines, 65 % étaient constitués de substance activeinchangée. Les 35 % restants étaient composés de dérivés d’acidemonocarboxylique et d’acide dicarboxylique et de leurs dérivésglucuroconjugués.
Un grand nombre des valeurs de demi-vie rapportées pour la phased’élimination sont comprises entre 10 et 40 heures, mais plusieurs autresauteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues, allant de 7 à 12 jours.Ces différences entre les valeurs estimées pourraient être dues à ladisponibilité de données recueillies plus tardivement aprèsl’administration, à la pondération des données et à la sensibilité dudosage.
Populations particulièresL’insuffisance hépatique peut entraîner une diminution de la clairance dela mitoxantrone.
Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes au niveau de lapharmacocinétique de la mitoxantrone entre les patients âgés et les jeunesadultes. L’effet du sexe, du groupe ethnique et de l’insuffisance rénalesur la pharmacocinétique de la mitoxantrone n’est pas connu.
Les paramètres pharmacocinétiques dans la population pédiatrique n’ontpas été déterminés.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité en administration unique et répétée ont étéeffectuées chez la souris, le rat, le chien, le lapin et le singe. Le systèmehématopoïétique était le premier organe ciblé par la toxicité etprésentait une myélosuppression. Le cœur, les reins, le tractusgastro-intestinal et les testicules étaient également atteints. Une atrophietubulaire des testicules et une diminution du nombre de spermatozoïdes ontégalement été constatées.
La mitoxantrone s'est révélée mutagène et clastogène dans tous lessystèmes de test in vitro et chez le rat in vivo. Des effets carcinogènes ontété observés chez le rat et chez des souris mâles. L’administration dumédicament à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse aété associée à un retard de la croissance fœtale à des doses >0,01 fois la dose humaine recommandée sur une base de mg/m². L'administrationde mitoxantrone à des lapines gestantes pendant l’organogenèse a entraînéune incidence accrue de mise-bas prématurée à des doses > 0,01 fois ladose humaine recommandée sur une base de mg/m². Aucun effet tératogène n’aété observé dans ces études, mais les doses maximales testées étaient bienen dessous de la dose humaine recommandée (0,02 et 0,05 fois respectivementchez le rat et le lapin, sur une base de mg/m²). Aucun effet n’a étéobservé sur le développement de la progéniture ni sur sa fertilité lors del’étude menée sur deux générations de rats.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, acétate de sodium (E 262), acide acétique (E 260), eaupour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et nedoit être dilué que dans les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Avant ouverture : 18 mois.
La stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée durantune période de 7 jours à 15–25°C et 14 jours à 2–8°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement sauf en cas d’ouverture/dilution réalisée dans desconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avantutilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Flacon non ouvert et solution diluée :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant10 mg/5 ml de MITOXANTRONE ACCORD.
Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant20 mg/10 ml de MITOXANTRONE ACCORD.
Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant30 mg/15 ml de MITOXANTRONE ACCORD.
Boîtes de 1, 5 ou 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit êtrediluée dans au moins 50 ml de l'une des perfusions intraveineuses àécoulement libre suivantes : chlorure de sodium à 0,9% ou de glucoseà 5%.
La mitoxantrone ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments dansla même perfusion.
Après dilution, la solution pour perfusion doit être inspectéevisuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides pratiquementexemptes de particules visibles peuvent être utilisées.
Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact deMITOXANTRONE ACCORD avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Le port delunettes, gants et vêtements de protection est recommandé lors de lapréparation et de l'administration. MITOXANTRONE ACCORD peut tacher. Si la peauentre accidentellement en contact avec MITOXANTRONE ACCORD, elle doit êtrerincée abondamment à l'eau tiède. Les techniques d'irrigation standards’appliquent pour les yeux.
La procédure de nettoyage suivante est recommandée si la mitoxantrone estrenversée sur l'équipement ou les surfaces environnantes. Préparer unesolution à 50% d'eau de Javel concentrée (environ 10 à 13% de chlore actif)(toute marque reconnue contenant soit de l’hypochlorite de sodium soit ducalcium est appropriée) dans l'eau. Tremper du tissu absorbant dans la solutiond'eau de Javel et l’appliquer sur la zone exposée à la mitoxantrone. La zoneest correctement nettoyée lorsque la couleur bleue a complètement disparu.Laver ensuite la zone avec de l'eau et essuyer/éponger la avec du tissu sec.Des vêtements de protection appropriés doivent être portés lors de laprocédure de nettoyage. Tous les éléments contaminés par la mitoxantrone(par exemple seringues, aiguilles, tissus, etc.) doivent être traités commeles déchets toxiques et les lignes directrices appropriées doivent êtrerespectées. L'incinération est recommandée. L'équipement de sécurité doitêtre respecté.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 259 3 2 : Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 1 flacon.
· 34009 300 259 4 9 : Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 1 flacon.
· 34009 300 259 5 6 : Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 1 flacon.
· 34009 550 089 9 6 : Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 5 flacons.
· 34009 550 090 0 9 : Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 5 flacons.
· 34009 550 090 1 6 : Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 5 flacons.
· 34009 550 090 3 0 : Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 10 flacons.
· 34009 550 090 4 7 : Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 10 flacons.
· 34009 550 090 5 4 : Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par unbouchon (butyle). Boîte de 10 flacons.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie, oncologie ouhématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladiesdu sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière du traitement.
Dans le traitement de la sclérose en plaques : prescription nécessitantpréalablement le recueil de l’accord de soins du patient.
Retour en haut de la page