MITOXANTRONE EBEWE 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MITOXANTRONE EBEWE 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mitoxantrone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2 mg

Sous forme de chlorhydrate de mitoxantrone

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de mitoxantrone.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de mitoxantrone.

Un flacon de 12,5 ml contient 25 mg de mitoxantrone.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cancer du sein : la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du seinmétastatique.

Utilisée seule, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 40 % chez lespatientes non antérieurement traitées, et de 20 % chez les patientesanté­rieurement traitées par différentes chimiothérapies.

L'association d'autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permetd'augmenter le taux et l'importance de ces réponses.

· Leucémies aiguës myéloïdes : utilisée seule, la mitoxantrone permetd'obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50 % chez des patients enrechute. L'association à d'autres produits anticancéreux tels que la cytosinearabinoside permet d'augmenter le taux de réponse.

· Lymphomes non hodgkiniens : en monochimiothérapie, elle permet d'obtenirun taux de réponse de 30 à 40 % dans le lymphome en rechute ou résistantaux thérapeutiques antérieures. L'association à d'autres produitsantican­céreux permet d'augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a éténotée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens(ma­lignité réduite, moyenne ou élevée).

· Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de laqualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, enassociation avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer du sein et lymphomes non hodgkiniens :

De 12 à 14 mg/m2 de surface corporelle en administration intraveineuseunique tous les 21 à 28 jours. La dose initiale pourra être répétée encas de récupération hématologique (leucocytes et plaquettes) convenable avantl'adminis­tration ultérieure.

Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients en mauvaisétat général, ou présentant un risque médullaire en raison de traitementsan­térieurs, ou lorsque la mitoxantrone est prescrite en association avecd'autres produits myélosuppressifs.

Les modifications de la posologie et l'espacement des cycles pourront êtreenvisagés en fonction du degré et de la durée de la myélodépression.

Il n'apparaît pas nécessaire d'envisager une diminution de la posologie encas d'insuffisance rénale ou hépatique, bien que l'élimination par la voiebiliaire soit préférentielle.

Leucémies aiguës myéloïdes :

En monochimiothérapie, la dose efficace est de 10 à 12 mg/m2/jour pendant5 jours, en administration intraveineuse (10 à 15 minutes).

En polychimiothérapie, la mitoxantrone a été utilisée à la posologie de10 à 12 mg/m2 par jour pendant 3 à 5 jours en association avec de lacytarabine en perfusion continue à la posologie de 100 mg/m2/j pendant 5 à7 jours. Des myélodépressions sévères sont constantes.

Traitement palliatif du cancer avancé de la prostatehormo­norésistant :

La posologie recommandée pour MITOXANTRONE EBEWE est de 12 mg/m2 (perfusionintra­veineuse courte) tous les 21 jours, en association avec de faibles dosesde corticostéroïdes par voie orale. La dose cumulée de mitoxantrone ne devrapas dépasser 120 mg/m2.

La solution devra être diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorurede sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion encours (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %) en 3 à5 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.

En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompueim­médiatement et replacée ailleurs. Les propriétés non vésicantes deMITOXANTRONE EBEWE réduisent la possibilité de réaction locale sévèreaprès extravasation.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée,intra­musculaire, intra -artérielle ou intrathécale.

Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin antiamarile),(voir rubrique 4.5).

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de mitoxantrone a été associée à une cardiotoxicité ; cerisque augmente avec la dose cumulée et les facteurs favorisants(ad­ministrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales,car­diopathies sous-jacentes).

Des doses cumulatives de 160 mg/m2 chez des patients sans facteurs derisque, et de 120 mg/m2 chez des patients présentant des facteurs de risque,peuvent être utilisées.

En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitementadjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, lamitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce etadaptée. En conséquence, tout patient traité par la mitoxantrone doit fairel'objet d'une surveillance hématologique.

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromesmyélo­dysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observésaprès traitement combiné incluant la mitoxantrone. Avec les inhibiteurs de latopoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attenduede leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2,LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence(de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur,néces­sitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à viséecurative.

La mitoxantrone produisant une myélodépression devra être utilisée avecprécaution chez les patients en mauvais état général, ou présentant unehypoplasie médullaire. Le laboratoire et les ressources médicales appropriéesdoivent être disponibles pour une surveillance hématologique et biochimiqueainsi que la mise en œuvre des traitements adjuvants, dont des antibiotiques.Du sang et des produits sanguins doivent être disponibles pour aider lespatients pendant la période prévue d'hypoplasie médullaire et demyélodépression sévère. Une attention particulière doit être portée afinde s'assurer de la récupération hématologique complète avant le traitementde consolidation (si celui-ci est utilisé) et les patients doivent êtreétroitement surveillés pendant cette phase. Quelle que soit la dose demitoxantrone administrée, celle-ci peut induire une myélodépression.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la sécurité de lamitoxantrone n'a pas été établie. (voir rubrique 4.2)

Une évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (paréchocardi­ogramme ou par méthode isotopique (MUGA)) est recommandée avant lapremière administration de mitoxantrone. Des évaluations ultérieures de lafraction d'éjection ventriculaire gauche sont recommandées en cas d'apparitionde signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive ainsi qu'avantchaque nouvelle administration chez des patients qui ont reçu une dose cumuléesupérieure à 100 mg/m2.

En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomaliesélec­trocardiograp­hiques ou diminution de la fraction d'éjectionven­triculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisancecar­diaque, la poursuite de l'utilisation de mitoxantrone estcontre-indiquée.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter unegrossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test degrossesse avant chaque administration du traitement dont les résultats doiventêtre connus avant celle-ci. Si ce médicament est administré en cours de lagrossesse ou la patiente débute une grossesse au cours du traitement, lapatiente doit être informée du risque potentiel sur le fœtus. (voirrubrique 4.6)

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec laphénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), avec les vaccins vivantsatténués (sauf antiamarile) (voir rubrique 4.5).

Une surveillance cardiaque sera pratiquée en cours de traitement :

· chez les patients ayant reçu une dose cumulée de mitoxantrone dépassant160 mg/m2,

· chez les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines, oud'autres drogues cardiotoxiques ou une radiothérapie médiastinale,

· chez les patients pour lesquels il existe une atteinte cardiaque ou unrisque d'ordre cardiologique.

Une numération formule sanguine complète, comprenant les plaquettes, doitêtre effectuée avant chaque cure de mitoxantrone et lors de l'apparition designes ou symptômes d'infection.

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement parmitoxantrone.

Une augmentation de la demi-vie d'élimination de la mitoxantrone a étéobservée chez des patients présentant une altération de la fonctionhépatique. Une surveillance clinique et biologique des patients avecperturbation du bilan hépatique est recommandée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de colorationbleu-vert des urines durant les 24 heures qui suivent l'administration demitoxantrone. Une coloration bleutée de la sclérotique peut égalementsurvenir.

Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion MITOXANTRONEEBEWE à d'autres médicaments, notamment à l'héparine : voirrubrique 6.2.

Liées aux excipients :

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 0,1431 mmol soit3,29 mg de sodium par ml de solution à diluer pour perfusion. A prendre encompte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du thrombotique lors des affections tumorales, lerecours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilitéintra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôlesde l'INR.

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voirrubrique 4.4).

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite)(voir rubrique 4.4).

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contre-indiquée, la preuve de l'innocuité de la mitoxantrone n'ayant pasété établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le ratet le lapin n'ont pas mis en évidence de modification de la fertilité nid'effet tératogène.

Contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Ils sont rarement importants ou sévères.

Toxicité hématologique :

Lors de l'administration en dose unique de 12 à 14 mg/m2 toutes les troissemaines, la leucopénie et/ou neutropénie suivant chaque administration estgénéralement transitoire avec un nadir vers le 10ème jour et unerécupération spontanée vers le 20ème jour. Par conséquent, des infectionspeuvent survenir au cours de cette période. Il peut se produire unethrombocytopénie également réversible pouvant entraîner des hémorragies. Lasévérité de la myélodépression sera d'autant plus grande que les patientsauront déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromesmyélo­dysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observésaprès traitement combiné incluant la mitoxantrone.

Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté uneincidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentantcomme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuventprésenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes,accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et untraitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).

Toxicité digestive :

Les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires. Desmucites et stomatites ont été fréquemment rapportées dans les études.Occasi­onnellement ont été signalées : diarrhées, anorexies, hémorragiesgastro-intestinales.

Alopécie :

L'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversibleà l'arrêt du traitement. Par contre, en association avec d'autres agentsanticancéreux connus pour avoir cet effet, l'alopécie est fréquente.

Tolérance cardiaque :

Des anomalies de l'ECG, des insuffisances cardiaques congestives avecfonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite bassede 50 %, des cardiomyopathies ont été rapportées chez des patients traitéspar mitoxantrone. Parmi ces patients, 70 % d'entre eux présentaient desfacteurs favorisants (administrations antérieures d'anthracycli­nes,radiothéra­pies médiastinales, cardiopathies). Des doses cumulatives de160 mg/m2 chez des patients sans facteurs de risque et de 120 mg/m2 chez despatients présentant des facteurs de risque, peuvent être utilisées.

Rarement d'autres effets cardiaques ont été rapportés comme desbradycardies sinusales, des infarctus du myocarde, des arythmies.

Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuéerégu­lièrement (voir rubrique 4.4).

Expérimentalement, la cardiotoxicité de la mitoxantrone est faible : ce queconfirme la clinique, car moins de 1,5 % des patients traités mitoxantrone aprésenté des signes de toxicité cardiaque (insuffisance cardiaque, diminutionde l'index d'éjection systolique) et, parmi ces patients, 70 % d'entre euxprésentaient des facteurs favorisants (administrations antérieuresd'an­thracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies).

Peau et annexes :

Des douleurs, brûlures au site d'injection, des modifications de l'ongle ontété rapportées ainsi que de rares éruptions cutanées. En casd'extravasation, ont été signalées de rares colorations bleutées de la peauet d'exceptionnelles nécroses des tissus.

Troubles biologiques :

Rares augmentations réversibles de la créatinine et de l'uréesanguines.

Troubles hépato-biliaires :

Rares augmentations réversibles des transaminases et perturbations du bilanhépatique ayant pu entraîner occasionnellement des hépatites.

Une coloration bleu-vert des urines et (ou) de la sclérotique peut surveniren cours de traitement.

D'autres effets indésirables ont été signalés :

Fatigue, accès fébriles, aménorrhées, paresthésies, dyspnée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour la mitoxantrone. Des cas desurdosages accidentels ont été rapportés. Des patients recevant 140–180mg/m2 en bolus en une seule injection sont décédés suite à des leucopéniessévères avec infections. Un traitement adjuvant hématologique etantimicrobien peut être nécessaire au cours des périodes prolongées demyélodépression sévère.

Bien qu'aucune étude n'ait été pratiquée chez des patients présentantune insuffisance rénale, la liaison tissulaire de la mitoxantrone estimportante et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicitésoit atténué par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anthracyclines et apparentés, code ATC :L01DB07 (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à lafamille des anthracène-diones de synthèse. Son mode d'action principal estl'activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN. Invitro, son action cytotoxique s'exerce sur les cellules tant en phase deprolifération qu'en phase de repos.

Chez les patients symptomatiques atteints de cancer de la prostatehormo­norésistant, l'association mitoxantrone et corticostéroïde a montré uneamélioration significative de la douleur et de la qualité de vie. Il n'a pasété montré d'amélioration significative de la survie globale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont : uneclairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sansmodification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ouhépatique et des concentrations tissulaires persistantes.

La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.

Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façonréversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatiquedécroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentementensuite.

La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon unmodèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assezbrèves (T½ α = 2,35 min, T½ β = 16,6 min), suivies d'une phased'élimination lente (T½ γ = 3,24 heures). La phase terminale d'élimination­correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone selibérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de78 %.

Diffusion tissulaire

La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosagestissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantronemarquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste enparticulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.

La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-méningée.

Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dansla bile.

L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliairereprésente la voie majeure d'élimination. 20 à 32 % de la dose administréesont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11 % dansl'urine, 13 à 25 % dans les fécès).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acétate de sodium trihydraté, acide acétique, sulfatede sodium anhydre, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la voir rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après 1ère ouverture et dilution dans le chlorure de sodium 0,9 % ou leglucose 5 %, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant24 heures à 25°C et entre 2 et 8°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après ouverture, dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

Après ouverture : voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 10 ml ou 12,5 ml en flacon fermé par un bouchon (fluorobutyle)sellé par une capsule (aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 414 2 5 : 5 ml en flacon (verre).

· 34009 574 415 9 3 : 10 ml en flacon (verre).

· 34009 574 416 5 4 : 12,5 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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