Résumé des caractéristiques - MITOXANTRONE TEVA 20 mg/10 ml, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MITOXANTRONE TEVA 20 mg/10 ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de mitoxantrone.......................................................................................................23,280 mg
Quantité correspondant à mitoxantrone base..................................................................................20,000 mg
Pour un flacon de 10 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Cancer du sein: la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du seinmétastatique. Utilisée seule, elle permet d'obtenir un taux de réponse de40 % chez les patientes non antérieurement traitées, et de 20 % chez lespatientes antérieurement traitées par différentes chimiothérapies.L'association d'autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permetd'augmenter le taux et l'importance de ces réponses.
· Leucémies aiguës myéloïdes: utilisée seule, la mitoxantrone permetd'obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50 % chez des patients enrechute. L'association à d'autres produits anticancéreux tels que la cytosinearabinoside permet d'augmenter le taux de réponse.
· Lymphomes non hodgkiniens: en monochimiothérapie, elle permet d'obtenirun taux de réponse de 30 à 40 % dans le lymphome en rechute ou résistantaux thérapeutiques antérieures. L'association à d'autres produitsanticancéreux permet d'augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a éténotée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens(malignité réduite, moyenne ou élevée).
· Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de laqualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, enassociation avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Cancer du sein et lymphomes non hodgkiniens:
De 12 à 14 mg/m2 de surface corporelle en administration intraveineuseunique tous les 21 à 28 jours.
La dose initiale pourra être répétée en cas de récupérationhématologique (leucocytes et plaquettes) convenable avant l'administrationultérieure.
Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients en mauvaisétat général, ou présentant un risque médullaire en raison de traitementsantérieurs, ou lorsque la mitoxantrone est prescrite en association avecd'autres produits myélosuppressifs.
Les modifications de la posologie et l'espacement des cycles pourront êtreenvisagés en fonction du degré et de la durée de la myélodépression.
Il n'apparaît pas nécessaire d'envisager une diminution de la posologie encas d'insuffisance rénale ou hépatique, bien que l'élimination par la voiebiliaire soit préférentielle.
Leucémies aiguës myéloïdes:
En monochimiothérapie, la dose efficace est de 10 à 12 mg/m2/jour pendant5 jours, en administration intraveineuse (10 à 15 minutes).
En polychimiothérapie, la mitoxantrone a été utilisée à la posologie de10 à 12 mg/m2 par jour pendant 3 à 5 jours en association avec de lacytarabine en perfusion continue à la posologie de 100 mg/m2/j pendant 5 à7 jours. Des myélodépressions sévères sont constantes.
Traitement palliatif du cancer avancé de la prostate hormonorésistant:
La posologie recommandée pour MITOXANTRONE TEVA est de 12 mg/m2 (perfusionintraveineuse courte) tous les 21 jours, en association avec de faibles dosesde corticos téroïdes par voie orale. La dose cumulée de mitoxantrone ne devrapas dépasser 120 mg/m2.
Mode d'administration
La solution devra être diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorurede sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion encours (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %) en 3 à5 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.
En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompueimmédiatement et replacée ailleurs. Les propriétés non vésicantes deMITOXANTRONE TEVA réduisent la possibilité de réaction locale sévère aprèsextravasation.
La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée,intramusculaire, intra -artérielle ou intrathécale.
Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.
Modalités de manipulation
| La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation,notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccinantiamarile), (voir rubrique 4.5),
· hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des excipients,
· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales| La mitoxantrone doit être administrée sous le contrôle d'un médecinqualifié dans l'administration d'agents de chimiothérapie cytotoxiques. La mitoxantrone doit être lentement administrée par perfusion intraveineuseà écoulement libre. Elle ne doit jamais être administrée par voiesous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale. En casd'extravasation en cours d'administration, les tissus environnants peuvent êtresévèrement atteints. (voir rubriques 4.2, 4.8). L'administration de la mitoxantrone par voie intrathécale estcontre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale oupériphérique (attaques pouvant conduire au coma, séquelles neurologiquessévères, paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux) parfoisirréversible. A l'exception du traitement des leucémies aiguës myéloïdes, lamitoxantrone ne doit généralement pas être administrée aux patients ayantune numération basale de polynucléaires neutrophiles inférieure à1500 cellules/ mm3. |
L'utilisation de mitoxantrone a été associée à une cardiotoxicité; cerisque augmente avec la dose cumulée et les facteurs favorisants(administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales,cardiopathies sous-jacentes).
Des doses cumulatives de 160 mg/m2 chez des patients sans facteurs derisque, et de 120 mg/m2 chez des patients présentant des facteurs de risque,peuvent être utilisées.
En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitementadjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, lamitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication.
Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce etadaptée. En conséquence, tout patient traité par la mitoxantrone doit fairel'objet d'une surveillance hématologique.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromesmyélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observésaprès traitement combiné incluant la mitoxantrone.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté uneincidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentantcomme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuventprésenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes,accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et untraitement adapté à visée curative (cf 4.4 Mises en garde et précautionsd'emploi).
Myélodépression
La mitoxantrone produisant une myélodépression devra être utilisée avecprécaution chez les patients en mauvais état général, ou présentant unehypoplasie médullaire. Le laboratoire et les ressources médicales appropriéesdoivent être disponibles pour une surveillance hématologique et biochimiqueainsi que la mise en œuvre des traitements adjuvants, dont des antibiotiques.Du sang et des produits sanguins doivent être disponibles pour aider lespatients pendant la période prévue d'hypoplasie médullaire et demyélodépression sévère. Une attention particulière doit être portée afinde s'assurer de la récupération hématologique complète avant le traitementde consolidation (si celui-ci est utilisé) et les patients doivent êtreétroitement surveillés pendant cette phase. Quelle que soit la dose demitoxantrone administrée, celle-ci peut induire une myélodépression.
Insuffisants hépatiques
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la sécurité de lamitoxantrone n'a pas été établie. (voir rubriques 4.2, 4.4 Précautionsd'emploi).
Effets cardiaques
Une évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (paréchocardiogramme ou par méthode isotopique (MUGA)) est recommandée avant lapremière administration de mitoxantrone. Des évaluations ultérieures de lafraction d'éjection ventriculaire gauche sont recommandées en cas d'apparitionde signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive ainsi qu'avantchaque nouvelle administration chez des patients qui ont reçu une dose cumuléesupérieure à 100 mg/m2. (voir rubrique encadré de mises en garde)
En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomaliesélectrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjectionventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisancecardiaque, la poursuite de l'utilisation de mitoxantrone estcontre-indiquée.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter unegrossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test degrossesse avant chaque administration du traitement dont les résultats doiventêtre connus avant celle-ci. Si ce médicament est administré en cours de lagrossesse ou la patiente débute une grossesse au cours du traitement, lapatiente doit être informée du risque potentiel sur le fœtus. (voirrubrique 4.6).
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec laphénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), avec les vaccins vivantsatténués (sauf antiamarile) (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi:Une surveillance cardiaque sera pratiquée en cours de traitement:
· chez les patients ayant reçu une dose cumulée de mitoxantrone dépassant160 mg/m2,
· chez les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines, oud'autres drogues cardiotoxiques ou une radiothérapie médiastinale,
· chez les patients pour lesquels il existe une atteinte cardiaque ou unrisque d'ordre cardiologique.
Une numération formule sanguine complète, comprenant les plaquettes, doitêtre effectuée avant chaque cure de mitoxantrone et lors de l'apparition designes ou symptômes d'infection.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement parmitoxantrone.
Une augmentation de la demi-vie d'élimination de la mitoxantrone a étéobservée chez des patients présentant une altération de la fonctionhépatique. Une surveillance clinique et biologique des patients avecperturbation du bilan hépatique est recommandée.
Les patients doivent être informés de la possibilité de colorationbleu-vert des urines durant les 24 heures qui suivent l'administration demitoxantrone. Une coloration bleutée de la sclérotique peut égalementsurvenir.
Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion MITOXANTRONETEVA à d'autres médicaments, notamment à l'héparine: voir rubrique 6.2.
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 38 mg de sodiumpar dose de 12 mg/m2 de surface corporelle. A prendre en compte chez lespatients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne):
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voirrubrique 4.4).
+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile):
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
(voir rubrique 4.4).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs:
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Contre-indiquée, la preuve de l'innocuité de la mitoxantrone n'ayant pasété établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le ratet le lapin n'ont pas mis en évidence de modification de la fertilité nid'effet tératogène.
Allaitement
Contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Ils sont rarement importants ou sévères.
· Toxicité hématologique: lors de l'administration en dose unique de12 à 14 mg/m2 toutes les trois semaines, la leucopénie et/ou neutropéniesuivant chaque administration est généralement transitoire avec un nadir versle 10ème jour et une récupération spontanée vers le 20ème jour. Parconséquent, des infections peuvent survenir au cours de cette période. Il peutse produire une thrombocytopénie également réversible pouvant entraîner deshémorragies. La sévérité de la myélodépression sera d'autant plus grandeque les patients auront déjà reçu une chimiothérapie ou uneradiothérapie.
· Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromesmyélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observésaprès traitement combiné incluant la mitoxantrone. Avec les inhibiteurs de latopoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attenduede leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2,LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence(de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur,nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative(voir rubrique 4.4).
· Toxicité digestive: les nausées et vomissements sont de faibleintensité et transitoires. Des mucites et stomatites ont été fréquemmentrapportées dans les études. Occasionnellement ont été signalées:diarrhées, anorexies, hémorragies gastro-intestinales.
· Alopécie: l'alopécie, si elle se produit, est généralement modéréeet réversible à l'arrêt du traitement. Par contre, en association avecd'autres agents anticancéreux connus pour avoir cet effet, l'alopécie estfréquente.
· Tolérance cardiaque: des anomalies de l'ECG, des insuffisances cardiaquescongestives avec fonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de lavaleur limite basse de 50 %, des cardiomyopathies ont été rapportées chezdes patients traités par MITOXANTRONE TEVA. Parmi ces patients, 70 % d'entreeux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieuresd'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies). Des dosescumulatives de 160 mg/m2 chez des patients sans facteurs de risque et de120 mg/m2 chez des patients présentant des facteurs de risque, peuvent êtreutilisées. Rarement d'autres effets cardiaques ont été rapportés comme desbradycardies sinusales, des infarctus du myocarde, des arythmies. Unesurveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement(voir rubrique 4.4). Expérimentalement, la cardiotoxicité de MITOXANTRONE TEVAest faible: ce que confirme la clinique, car moins de 1,5 % des patientstraités par MITOXANTRONE TEVA a présenté des signes de toxicité cardiaque(insuffisance cardiaque, diminution de l'index d'éjection systolique) et, parmices patients, 70 % d'entre eux présentaient des facteurs favorisants(administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales,cardiopathies).
· Peau et annexes: Des douleurs, brûlures au site d'injection, desmodifications de l'ongle ont été rapportées ainsi que de rares éruptionscutanées. En cas d'extravasation, ont été signalées de rares colorationsbleutées de la peau et d'exceptionnelles nécroses des tissus.
· Troubles biologiques: Rares augmentations réversibles de la créatinineet de l'urée sanguines.
· Troubles hépato-biliaires: Rares augmentations réversibles destransaminases et perturbations du bilan hépatique ayant pu entraîneroccasionnellement des hépatites. Une coloration bleu-vert des urines et (ou) dela sclérotique peut survenir en cours de traitement.
D'autres effets indésirables ont été signalés: fatigue, accès fébriles,aménorrhées, paresthésies, dyspnée.
4.9. Surdosage
Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour la mitoxantrone. Des cas desurdosages accidentels ont été rapportés. Des patients recevant 140–180mg/m2 en bolus en une seule injection sont décédés suite à des leucopéniessévères avec infections. Un traitement adjuvant hématologique etantimicrobien peut être nécessaire au cours des périodes prolongées demyélodépression sévère.
Bien qu'aucune étude n'ait été pratiquée chez des patients présentantune insuffisance rénale, la liaison tissulaire de la mitoxantrone estimportante et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicitésoit atténué par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, Code ATC: L01DB07.
(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)
La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à lafamille des anthracène-diones de synthèse. Son mode d'action principal estl'activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN. Invitro, son action cytotoxique s'exerce sur les cellules tant en phase deprolifération qu'en phase de repos.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont: uneclairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sansmodification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ouhépatique et des concentrations tissulaires persistantes.
Absorption
La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.
Distribution
Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façonréversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatiquedécroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentementensuite.
La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon unmodèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assezbrèves (T½ α = 2,35 min, T½ β = 16,6 min), suivies d'une phased'élimination lente (T½ γ = 3,24 heures).
La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'uncompartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement.La liaison aux protéines plasmatiques est de 78 %.
Diffusion tissulaire
La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosagestissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantronemarquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste enparticulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.
La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-méningée.
Biotransformation
Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dansla bile.
Elimination
L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliairereprésente la voie majeure d'élimination. 20 à 32 % de la dose administréesont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11 % dansl'urine, 13 à 25 % dans les fèces).
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, acétate de sodium, acide acétique glacial, eau pourpréparations injectables.
6.2. Incompatibilités
En l'absence d'étude de compatibilité, il est recommandé d'administrer leproduit seul et de ne pas l'associer à un autre produit.
Le mélange dans une même seringue ou dans une tubulure de perfusion de lamitoxantrone et de l'héparine peut être à l'origine d'un précipité et doitdonc être proscrit.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Le produit ne doit pas être conservé au réfrigérateur.
A conserver à une température inférieure à 25°C.
La solution diluée dans 50 ml de soluté isotonique de chlorure de sodiumou de glucose 5% est stable pendant 48 heures à une température ambiante.
Le contenu résiduel d'un flacon, dont une partie seulement aura étéprélevée, pourra être utilisé dans un intervalle de 7 jours, sous réservede manipulations rigoureusement stériles et en utilisation excluant la voieintrarachidienne, ou toute autre voie donnant accès au liquidecéphalorachidien (le flacon ne contient pas d'antiseptique).
Après dilution, le produit est stable 2 jours à une température ambiantedans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et dans une solution deglucose à 5 %.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml en flacon de verre (type I) fermé par un bouchon bromobutylcaoutchouc.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La manipulation de MITOXANTRONE TEVA doit être rigourement stérile etattentive en raison d'une possible absorption cutanée et/ou muqueuse(irritation oculaire). Le port de gants pendant la préparation etl'administration de ce médicament est vivement recommandé.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BAXTER SAS
IMMEUBLE BERLIOZ
4 BIS RUE DE LA REDOUTE
78280 GUYANCOURT
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 561 564–0: 10 ml en flacon (verre type I).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.
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