MOBIC 15 mg/1,5 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MOBIC 15 mg/1,5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution contient 10 mg de méloxicam.

Une ampoule de 1,5 ml contient 15 mg de méloxicam sous forme d’énolate(formé in situ lors de la fabrication).

Excipient à effet notoire :

Contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) pour une ampoule de 1,5 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution de couleur jaune à verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës depolyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante, lorsque d’autresvoies d’administration ne peuvent être utilisées.

· MOBIC solution injectable est indiqué chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 ampoule de 15 mg, une fois par jour.

NE PAS DEPASSER LA POSOLOGIE DE 15 mg/JOUR.

Le traitement sera normalement limité à une seule injection pourl’initiation du traitement, avec une durée maximale de 2 à 3 jours dansdes cas exceptionnels (par exemple, lorsque d’autres voies d’administrationne peuvent être utilisées).

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.4).

La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutiquepour le patient doivent être réévaluées périodiquement.

Sujets âgés (voir rubrique 5.2)

Chez le sujet âgé, la dose recommandée est de 7,5 mg/jour (unedemi-ampoule de 1,5 ml) (voir aussi rubrique 4.2 « Patients présentant unrisque accru d’effets indésirables » et rubrique 4.4).

Patients présentant un risque accru d’effets indésirables (voirrubrique 4.4)

Chez les patients présentant un risque accru d’effets indésirables, parexemple avec des antécédents de pathologies gastro-intestinales ou desfacteurs de risques pour des pathologies cardiovasculaires, le traitement devradébuter à la posologie de 7,5 mg par jour (une demi-ampoule de 1,5 ml).

Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2)

Ce médicament est contre indiqué chez les insuffisants rénaux sévèresnon dialysés (voir rubrique 4.3).

Chez les patients en insuffisance rénale terminale hémodialysés laposologie ne doit pas dépasser 7,5 mg/jour (une demi-ampoule de 1,5 ml).

Aucune réduction de posologie n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patientsavec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Aucune réduction de posologie n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

MOBIC 15 mg/1,5 ml, solution injectable ne doit pas être administré chezles enfants et adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3)

Voie intra-musculaire.

MOBIC 15 mg/1,5 ml solution injectable est administré par une injectionintra­musculaire profonde dans la partie externe du quadrant supéro-externe dela fesse d'une façon rigoureusement aseptique. Lorsqu’elles sont répétées,il est recommandé de changer de côté à chaque injection. Il est importantd’aspirer avant d’injecter, afin de s’assurer que la pointe del’aiguille n’est pas dans un vaisseau.

En cas de fortes douleurs au moment de l’injection, arrêter celle-ciimmédiatement.

En cas de prothèse de hanche, l’injection doit être faite du côtéopposé.

Pour la poursuite du traitement, la voie d’administration orale(comprimés) doit être utilisée.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· 3ème trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6 « Fertilité,grossesse et allaitement ») ;

· enfants et adolescents de moins de 18 ans ;

· hypersensibilité aux molécules d’activité proche, par exemple lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’aspirine. Le méloxicam nedoit pas être administré aux patients ayant développé des signes d'asthme,des polypes nasaux, des œdèmes de Quincke ou de l’urticaire aprèsadministration d’aspirine ou d’autres AINS ;

· antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’unprécédent traitement par AINS ;

· ulcère peptique évolutif ou récent, antécédents d’ulcère peptiqueou d’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d’hémorragieou d’ulcération objectivés) ;

· insuffisance hépato-cellulaire sévère ;

· insuffisance rénale sévère non dialysée ;

· hémorragies gastro-intestinales, antécédents d’hémorragies­cérébrales ou de toute autre nature ;

· troubles de l’hémostase ou traitement anticoagulant en cours(contre-indications liées à la voie intra-musculaire);

· insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et paragraphes « effets gastro-intestinaux » et « effetscardiovas­culaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).

En cas d’effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dosemaximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison durisque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.

L’utilisation concomitante du méloxicam avec d’autres AINS, y comprisles inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

L’utilisation du méloxicam n’est pas appropriée pour le traitement desdouleurs aigües.

En l’absence d’amélioration après plusieurs jours, le bénéfice dutraitement doit être réévalué.

En cas d’antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcèrespeptiques, il est recommandé de s’assurer de la guérison complète de cesaffections avant d’instaurer le traitement par le méloxicam. Chez lespatients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type,surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d’alerte oud'antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforationgastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentantdes antécédents d’ulcère, en particulier en cas de complication à typed’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujetâgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie laplus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemplemisoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour cespatients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dosed’aspirine ou traités par d’autres médicaments susceptibles d’augmenterle risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s’ils’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominalinhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment endébut de traitement.

Chez les patients recevant des traitements susceptibles d’augmenter lerisque d’ulcération ou d’hémorragie, comme l’héparine en traitementcuratif ou chez les sujets âgés, les autres médicaments anti-inflammatoiresnon stéroïdiens, ou l’aspirine donnée à des doses ≥ 500 mg par prise ou≥ 3g par jour, l’association avec le méloxicam n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez unpatient recevant du méloxicam, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée etd’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Une surveillance clinique de la pression artérielle chez les patients àrisque est recommandée au cours du traitement par le méloxicam, et plusparticulière­ment au moment de l’initiation du traitement.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS, y compris le méloxicam, (surtout lorsqu’ilssont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associéeà une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels(par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Lesdonnées sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation durisque pour le méloxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral(y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités parle méloxicam qu’après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d’untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées mettant en jeu le pronostic vital, le syndrome deStevens-Johnson et le syndrome de Lyell, ont été rapportées lors del’utilisation du méloxicam. Les patients doivent être informés des signeset symptômes de la maladie, et les réactions cutanées doivent êtresurveillées étroitement. Le risque d’apparition de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de Lyell est le plus élevé pendant lespremières semaines de traitement. Si les symptômes ou signes de syndrome deStevens-Johnson ou de syndrome de Lyell (par exemple éruption cutanéeévolutive, souvent associé à des cloques ou des lésions des muqueuses) sontprésents, le traitement par méloxicam doit être arrêté. Le diagnosticprécoce et l’arrêt immédiat de tout médicament suspect permettentd’obtenir de meilleurs résultats dans la prise en charge du syndrome deStevens-Johnson et du syndrome de Lyell. L’arrêt précoce du traitement estassocié à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un syndrome deStevens-Johnson ou un syndrome de Lyell lors de l’utilisation du méloxicam,le méloxicam ne doit jamais être réintroduit chez ce patient.

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux destransaminases sériques, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autresindicateurs des fonctions hépatiques, des augmentations de la créatininémieet de l'acide urique et des troubles d’autres paramètres biologiques ontété observés. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'anomaliestran­sitoires et discrètes. Si l'anomalie s'avère significative ou persistante,il faut interrompre l'administration du méloxicam et prescrire les examensappropriés.

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle parréduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitricesur l’effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effetindésirable est dose-dépendant. Une surveillance étroite de la fonctionrénale incluant le volume de diurèse est recommandée lors de l’initiationdu traitement ou en cas d’augmentation de la dose chez les patientsprésentant les facteurs de risque suivants :

· patient âgé,

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l’enzyme de conversionde l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, sartans, diurétiques(voir rubrique 4.5),

· hypovolémie (quelle qu’en soit la cause),

· insuffisance cardiaque congestive,

· insuffisance rénale,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle,une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndromenéphro­tique.

La dose de méloxicam ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients ayantune insuffisance rénale à un stade terminal et qui sont hémodialysés. Aucuneréduction de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère ou modérée (c’est-à-dire chez les patientsayant une clairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min).

Une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur leseffets natriurétiques des diurétiques peut survenir avec l’utilisation­d’AINS. De plus, une diminution de l’effet antihypertenseur des médicamentsan­tihypertenseurs peut survenir (voir rubrique 4.5). En conséquence, desoedèmes, une insuffisance cardiaque ou une hypertension peuvent survenir ouêtre aggravés chez les patients prédisposés. Une surveillance clinique estdonc nécessaire pour les patients à risque (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors detraitement concomitant par des médicaments connus pour leur effethyperkaliémant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux depotassium est recommandée dans ces cas.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modéréerecevant un traitement par le pemetrexed, le traitement par méloxicam doitêtre interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moinsles deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voirrubrique 4.5).

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujetsâgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue.Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés,dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemmental­térées.

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables auxAINS, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d’une infectionsous-jacente.

Comme pour tout AINS administré par voie intra-musculaire, des abcès et desnécroses pourraient survenir au niveau du site d’injection.

Le méloxicam peut altérer la fertilité. Son utilisation n’est pasrecommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes quiprésentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles desinvestigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt dutraitement par le méloxicam doit être envisagé (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule de1,5 ml, c'est-à-dire qu’il peut être considéré comme exempt desodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risques liés à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), laciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteursassociés.

Ce risque est accru lorsque les médicaments mentionnés ci-dessus sontadministrés en association avec le méloxicam.

Autres Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et aspirine

L’administration concomitante de méloxicam avec d’autres AINS oul’aspirine donnée à des doses > 500 mg par prise ou > 3g par journ’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes)

L’utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudenceen raison de l’augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragiegastro-intestinale.

Anticoagulants ou héparine

Risque considérablement accru d’hémorragie, par inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme lawarfarine (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante d’AINS etd’anticoagulants ou d’héparine administrée chez le sujet âgé ou à dosescuratives n’est pas recommandée. En raison de son administratio­nintramuscula­ire, la solution de méloxicam est contre-indiquée chez lespatients traités par anticoagulants (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Dans les autres cas (par exemple à doses préventives), la prudence estnécessaire lors de l’administration d’héparine en raison d’un risquehémorra­gique accru.

Thrombolytiques et anti-agrégants plaquettaires

Risque accru d’hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire etagression de la muqueuse gastro-duodénale.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale.

Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine etantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l’effet des diurétiques et d’autres agentsantihyper­tenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénalealtérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés),l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II àdes traitements inhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelledétéri­oration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénaleaiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de cetype doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé.Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de lafonction rénale doit être envisagée lors de l’initiation du traitementcon­comitant puis à intervalles réguliers (voir rubrique 4.4).

Autres agents anti-hypertenseurs (y compris les bêta-bloquants)

Comme dans le cas des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et desantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une diminution de l’effetanti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l’inhibition desprostaglandines à effet vasodilatateur).

Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine, tacrolimus)

Les AINS peuvent accroître la nephrotoxicité des inhibiteurs de lacalcineurine, par le biais d’effets dépendant des prostaglandines rénales.En cas d’association, la fonction rénale doit être surveillée, enparticulier chez le sujet âgé.

Deferasirox

L’administration concomitante de méloxicam et de deferasirox peutaugmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. La prudence estrecommandée lors de l'association de ces médicaments.

Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l’excrétion rénale delithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L’administration concomitantede lithium et d’AINS n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémieest nécessaire lors de l’initiation, au cours et à l’arrêt du traitementpar le méloxicam.

Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l’excrétion tubulaire du méthotrexateen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate.En conséquence, l’administration d’AINS n’est pas recommandée chez lespatients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine)(voir rubrique 4.4).

Ce risque d’interaction entre les AINS et le méthotrexate doit égalementêtre pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles deméthotrexate, en particulier en cas d’altération de la fonction rénale.

En cas d’association, une surveillance de la numération sanguine et de lafonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s’imposenten cas d’administration simultanée du méthotrexate et de l’AINS sur troisjours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l’augmentationdes taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit passignificati­vement modifiée par l’administration concomitante de méloxicam,il faut tenir compte du risque d’augmentation de la toxicité hématologiquedu méthotrexate en cas d’administration d’AINS (voir plus haut) (voirrubrique 4.8).

Pemetrexed

Lors de l'utilisation concomitante de méloxicam avec le pemetrexed chez lespatients présentant une clairance de la créatinine allant de 45 à79 ml/min, le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moinscinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivantl’admi­nistration du pemetrexed. Si l’administration concomitante duméloxicam et du pemetrexed est nécessaire, les patients doivent fairel’objet d’une surveillance étroite, en particulier en raison du risque demyélosuppression et d’effets indésirables gastro-intestinaux. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 45 ml/min), l'administration concomitante deméloxicam et de pemetrexed n'est pas recommandée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 80 ml/min), des doses de 15 mg de méloxicam peuvent diminuerl’éli­mination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenued’évé­nements indésirables dus au pemetrexed. Par conséquent, desprécautions doivent être prises lors de l’administration concomitante dedoses de 15 mg de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients ayant unefonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Cholestyramine

La cholestyramine accélère l’élimination du méloxicam en stoppant lacirculation entérohépatique. Cet effet entraîne une augmentation de laclairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13±3heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Antidiabétiques oraux (sulfonylurées, natéglinide)

Le méloxicam est éliminé de façon quasi exclusive par un métabolismehé­patique, pour lequel environ deux tiers est médié par les enzymes ducytochrome (CYP) P450 (majoritairement CYP 2C9 et minoritairement CYP3A4) et untiers par d’autres mécanismes tel que l’oxydation par la peroxydase. Lerisque de survenue d’interaction pharmacocinétique doit être pris en comptelorsque le méloxicam est administré de manière concomitante à desmédicaments connus pour inhiber, ou pour être métabolisé par le CYP 2C9et/ou le CYP 3A4. Des interactions via le CYP 2C9 peuvent être attendues lorsd’association avec des médicaments tels que des antidiabétiques oraux(sulfony­lurées, natéglinide), qui peuvent conduire à une augmentation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments et du méloxicam. Les patientsutilisant de manière concomitante le méloxicam et des sulfonylurées ou lenatéglinide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour lerisque d’hypoglycémie.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant unesignificativité clinique, n’a été détectée avec les antiacides, lacimétidine et la digoxine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effetdélétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Lesdonnées issues des études épidémiologiques, suite à l’utilisation d’uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse,suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformationcar­diaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque estaugmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenteren fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse desprostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- etpost-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, uneaugmentation de l’incidence de diverses malformations, y compriscardio­vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines au cours de la périoded’orga­nogénèse.

A moins d’une nécessité clairement établie, l’utilisation duméloxicam est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de lagrossesse. En cas d’utilisation du méloxicam chez une femme souhaitantcon­cevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, ladose devra être aussi faible que possible, et la durée du traitement aussicourte que possible.

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines peuvent exposer :

· le fœtus

o à une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire),

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers uneinsuffisance rénale avec oligohydramnios,

· la mère et l’enfant, à la fin de la grossesse

o à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant,pouvant survenir même à très faible dose,

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travailretardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisièmetrimestre de la grossesse.

Bien qu’aucune donnée spécifique chez l’Homme ne soit disponible pourle méloxicam, les AINS sont connus pour passer dans le lait maternel. Leméloxicam a été retrouvé dans le lait d’animaux allaitants.L’ad­ministration du méloxicam n’est donc pas recommandée en casd’allaitement.

Le méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir.Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chezlesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, unarrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines n’a été effectuée.

Cependant, compte tenu de son profil pharmacodynamique et des effetsindésirables rapportés, il est peu probable que le méloxicam affectel’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas desurvenue de troubles de la vision notamment une vision floue,d’étourdis­sements, de somnolence, de vertiges ou autres troubles du systèmenerveux central, il est recommandé de s’abstenir de conduire ou d’utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (Voirrubrique 4.4).

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, melæna,hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d’une recto-colite oud’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suitede l’administration d’AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont étéobservées.

Des effets indésirables cutanés sévères : syndrome de Stevens-Johnson etsyndrome de Lyell, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les fréquences des évènements rapportés ci-dessous sont basées sur lestaux de survenue des effets indésirables observés au cours de 27 essaiscliniques, avec une durée de traitement d’au moins 14 jours. Les donnéessont issues d’essais cliniques réalisés sur 15197 patients traités par desdoses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme decomprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu’à 1 an.

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanéesaprès la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, <1/10) ; peu fréquent(³ 1/1000, <1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie

Rare : anomalies de la numération de la formule sanguine (incluantnumération différentielle des globules blancs), leucopénie,throm­bopénie.

De très rares cas d’agranulocytose ont été rapportés (voirsection c).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions allergiques autres que réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes.

Indéterminée : choc anaphylactique, réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes.

Affections psychiatriques

Rare : humeur altérée, cauchemars.

Indéterminée : état confusionnel, désorientation.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, somnolence.

Affections oculaires

Rare : troubles de la vue, notamment vision floue, conjonctivite.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertiges.

Rare : acouphène.

Affections cardiaques

Rare : palpitations.

Une insuffisance cardiaque a été rapportée en association avec untraitement par les AINS.

Affections vasculaires

Peu fréquent : pression artérielle augmentée (voir rubrique4.4), flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : asthme chez les sujets allergiques à l’aspirine ou àd’autres AINS.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Troubles gastro-intestinaux tels que dyspepsies, nausées,vomis­sements, douleurs abdominales, constipation, flatulences, diarrhées.

Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales occultes ou macroscopiques,sto­matite, gastrite, éructation.

Rare : colite, ulcères gastro-duodénaux, oesophagites.

Très rare : perforation gastro-intestinale.

Indéterminée : pancréatite

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales peuventparfois être sévères et potentiellement fatales, en particulier chez le sujetâgé (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: anomalies de la fonction hépatique (par exemple augmentationdes transaminases ou de la bilirubine).

Très rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : angioedème, prurit, éruption cutanée.

Rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, urticaire.

Très rare : dermatose bulleuse, érythème polymorphe.

Indéterminée : réaction de photosensibilité.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : rétention sodique et hydrique, hyperkaliémie (voirrubriques 4.4 et 4.5), anomalies des tests de la fonction rénale (augmentationde la créatinine sérique et/ou de l'urée sérique).

Très rare : insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients àrisque (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Indéterminée : infertilité féminine, retard d’ovulation

Affections générales et anomalies au site d’administration

Fréquent : masse au site d’injection, douleur au site d’injection.

Peu fréquent : œdème, y compris œdème des membres inférieurs.

De très rares cas d’agranulocytose ont été rapportés chez des patientstraités par méloxicam et d’autres médicaments potentiellemen­tmyélotoxiques (voir rubrique 4.5).

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : detrès rares cas de néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aiguë, syndromenéphrotique et nécrose des papilles rénales ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à uneléthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleursépigas­triques, généralement réversibles avec un traitement adapté. Deshémorragies gastro-intestinales peuvent survenir. Un surdosage sévère peutconduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une atteintehépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsuscardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ontété rapportées au cours de traitements par AINS et peuvent survenir en cas desurdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit êtreinstauré. Lors d’un essai clinique, une accélération de l’élimination duméloxicam a été mise en évidence suite à l’administration par voie oralede cholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoires et antirhumatismau­x,non stéroïdiens, Oxicam, code ATC : M01AC06.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la familledes oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques etantipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans desmodèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanismed'action précis reste inconnu.

Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS, ycompris le méloxicam : l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines,mé­diateurs connus de l'inflammation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le méloxicam est totalement absorbé après injection I.M. En comparaison àla voie orale, la biodisponibilité relative est proche de 100 %. Aucuneadaptation de dose n’est nécessaire en cas de passage de la forme injectableà une formulation destinée à la voie orale. Après injection I.M. d’unedose de 15 mg, la concentration plasmatique maximale de l’ordre de 1,6 à1,8 µg/ml est atteinte en 1 à 6 heures.

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l’albumine (99%). Il pénètre dans le liquide synovial oùil atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de laconcentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, d’environ11 litres après l’administration I.M. ou I.V., et montre des variationsinte­rindividuelles de l’ordre de 7 à 20 %. Le volume de distribution aprèsl’adminis­tration de doses orales multiples de méloxicam (7,5 à 15 mg) estd’environ 16 litres avec des coefficients de variation allant de 11 à32 %.

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatremétabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont étéidentifiés dans l’urine. Le métabolite principal, le 5’-carboxyméloxi­cam(correspon­dant à 60% de la dose) est formé par oxydation d’un métaboliteinter­médiaire, le 5’-hydroxyméthyl­méloxicam, qui est également excrétédans une moindre mesure (correspondant à 9% de la dose). Des études in vitrosuggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique,avec une contribution mineure de l’isoenzyme CYP3A4. L’activité peroxydaseest probablement à l’origine des deux autres métabolites, qui correspondentres­pectivement à 16 et 4% de la dose administrée.

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pourmoitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5% de ladose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les faeces, seulesdes traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d’élimination varie entre 13 et 25 heures aprèsl’adminis­tration orale, I.M. et I.V. La clairance plasmatique totale est de7 à 12 ml/min après l’administration de doses uniques, par voie orale,intraveineuse ou rectale.

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre lesdoses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ouintramusculaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique, ou rénale à un stade léger à modéré, n’apas d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques duméloxicam. Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ont eu uneélimination totale du médicament significativement plus élevée. La liaisonaux protéines est réduite chez les patients présentant une insuffisancerénale terminale. Dans les cas d’insuffisance rénale terminale,l’au­gmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation desconcentrations de la fraction libre de méloxicam (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Patients âgés

Les hommes âgés ont présenté des paramètres pharmacocinétiques moyenssimilaires à ceux des hommes jeunes. Les femmes âgées ont montré des valeursd’ASC plus élevées et une demi-vie d’élimination plus longue comparé auxsujets jeunes des deux sexes. La clairance plasmatique moyenne à l’étatd’équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celleobservée chez les sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du méloxicam observé lors des études précliniquesest identique à celui des AINS : ulcérations et érosions gastro-intestinales,né­crose des papilles rénales à doses élevées lors de l’administrati­onchronique dans deux espèces animales.

Les études de reproduction par voie orale ont mis en évidence une baisse dunombre des ovulations, une inhibition du taux d’implantation et des effetsembryoto­xiques (augmentation du taux de résorption) pour des dosesmaternoto­xiques de 1 mg/kg et plus chez le rat. Des études de toxicité sur lareproduction chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’effetstératogènes jusqu’à des doses orales de 4mg/kg chez le rat et de 80 mg/kgchez le lapin.

Ces doses étaient 5 à 10 fois supérieures à celles utilisées enclinique (7,5 – 15 mg), sur la base d’une dose exprimée en mg/kg (pourune personne de 75 kg).

Des effets foeto-toxiques à la fin de la gestation, communs à tous lesinhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, ont été observés. Desétudes non cliniques ont montré que le méloxicam peut être retrouvé dans lelait d’animaux allaitants. Aucun effet mutagène n'a été observé lors destests in vitro et in vivo. Le méloxicam ne s'est montré carcinogène ni chezle rat, ni chez la souris, à des doses nettement supérieures à cellesutilisées en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Méglumine, glycofurol, poloxamère 188, chlorure de sodium, glycine,hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1,5 ml en ampoule de 2 ml (verre incolore de type I), boîte de 1, 2, 3, 5,25, 30 ou 50 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Seule une solution limpide et exempte de particules doit être utilisée. Lasolution est à usage unique. Toute ampoule entamée doit être éliminée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100–104, AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 972 2 5 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

· 34009 353 973 9 3 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 2.

· 34009 353 974 5 4 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 3.

· 34009 353 975 1 5 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

· 34009 567 021 9 0 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 25

· 34009 562 811 1 4 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 30

· 34009 562 812 8 2 : 1,5 ml en ampoule (verre), boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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