MODAFINIL BIOGARAN 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MODAFINIL BIOGARAN 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Modafinil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient environ 51 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme oblongue avec « M » gravé surune face et « 100 MG » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MODAFINIL BIOGARAN est indiqué chez l’adulte dans le traitement de lasomnolence diurne excessive associée à une narcolepsie avec ou sanscataplexie.

La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à resteréveillé et une augmentation de la survenue d’endormissements à des momentsinappro­priés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié par ou sous la supervision d’un praticienexpé­rimenté dans la prise en charge de la maladie (voir rubrique 4.1).

Le diagnostic de narcolepsie doit être établi conformément à laClassification internationale des troubles du sommeil (ICSD2 – International­Classification of Sleep Disorders).

Un suivi du patient ainsi qu’une réévaluation clinique périodique de lanécessité d’un traitement devront être effectués.

La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour. La dose quotidiennetotale doit être administrée en une seule prise le matin ou en deux prises,une le matin et une à midi, selon l’avis du médecin et selon la réponse dupatient.

Des doses allant jusqu’à 400 mg en une ou deux prises fractionnéespeuvent être administrées chez les patients présentant une réponseinsuffisante à la dose initiale de 200 mg de modafinil.

Utilisation à long terme

Lorsque le modafinil est prescrit pour une période prolongée, le médecindoit réévaluer périodiquement l’utilisation à long terme du modafinil chezchaque patient car son efficacité à long terme (au-delà de 9 semaines) n’apas été évaluée.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les données sont insuffisantes pour évaluer l’innocuité etl’efficacité du traitement chez les patients présentant une insuffisancerénale (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

La posologie de modafinil doit être réduite de moitié chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Il existe peu de données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez lespatients âgés. Compte tenu d’une possible diminution de clairance et d’uneaugmentation de l'exposition systémique, il est recommandé de débuter letraitement à la dose de 100 mg par jour chez les patients âgés de plus de65 ans.

Population pédiatrique

Le modafinil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de18 ans en raison de problèmes de sécurité et d'efficacité (voirrubrique 4.4).

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypertension modérée à sévère non contrôlée et chez les patientsprésentant des arythmies cardiaques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Diagnostic des troubles du sommeil

Le modafinil ne doit être utilisé qu’après une évaluation complète dela somnolence excessive du patient et uniquement chez les patients pour lesquelsun diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critèresdiagnos­tiques ICSD. Cette évaluation consiste généralement, en plusd’évaluer les antécédents du patient, à faire pratiquer unepolysomnographie en laboratoire. De plus les autres causes possibles del’hypersomnie observée doivent être exclues.

Réactions cutanées graves incluant syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique et éruption médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS)

Des cas graves d’éruption cutanée nécessitant une hospitalisation etl’interruption du traitement ont été rapportés avec le modafinil, 1 à5 semaines après l’instauration du traitement. Des cas isolés ontégalement été rapportés après un traitement prolongé (3 mois parexemple). Au cours des études cliniques portant sur le modafinil, l’incidencedes réactions cutanées incluant des cas graves ayant entraîné l’arrêt dutraitement a été d’environ 0,8 % (13 sur 1 585) dans la populationpédi­atrique (âge < 17 ans). Aucune réaction cutanée grave n’a étérapportée avec le modafinil dans les études cliniques chez l’adulte (0 sur4 264). Le traitement par modafinil doit être arrêté dès les premierssignes de réaction cutanée et ne doit pas être ré-introduit (voirrubrique 4.8).

Des cas de réactions cutanées graves ou engageant le pronostic vital,incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyseépider­mique toxique (NET) et d’éruption médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés, de façonrare, chez des adultes et des enfants après la mise sur le marché.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du modafinil chez l’enfant n’ont pasété établies au cours d’études cliniques contrôlées. Compte tenu durisque de réactions cutanées graves d’hypersensibilité et d’effetsindési­rables psychiatriques, l’utilisation du modafinil n’est pasrecommandée dans cette population.

Réactions multiviscérales d’hypersensibilité

Des réactions multiviscérales d’hypersensibilité, incluant au moins uncas fatal rapporté depuis la mise sur le marché, sont survenues en associationtem­porelle étroite avec l’instauration du traitement par le modafinil.

Bien que le nombre de cas rapportés soit limité, les réactionsmulti­viscérales d’hypersensibilité peuvent entraîner une hospitalisation ouengager le pronostic vital. Il n’existe pas de facteurs connus permettant deprédire le risque de survenue ou la sévérité de ces réactionsd’hy­persensibilité associées au modafinil. Les signes et symptômesrapportés ont été variables ; les patients ont présenté, notamment, unefièvre et une éruption accompagnées d’une atteinte d’un autre organe. Lesautres manifestations associées ont inclus : myocardite, hépatite, anomaliesdes paramètres hépatiques, anomalies hématologiques (par exemple,éosinop­hilie, leucopénie, thrombopénie), prurit et asthénie.

Les réactions multiviscérales d’hypersensibilité étant variables dansleur manifestation, des signes et symptômes touchant d’autres systèmesd’organes, non mentionnés ici, peuvent survenir.

Si une réaction multiviscérale d’hypersensibilité est suspectée, lemodafinil doit être interrompu.

Affections psychiatriques

Il convient de surveiller la survenue éventuelle de troubles psychiatriquesde novo ou l’exacerbation de troubles préexistants (voir ci-dessous etrubrique 4.8) lors de chaque adaptation posologique puis régulièrement aucours du traitement. Lorsqu’apparaissent chez un patient des symptômespsychi­atriques en association avec le traitement par le modafinil, le traitementdoit être arrêté définitivement. Il convient de prendre des précautionslors de l’administration de modafinil chez des patients présentant desantécédents de troubles psychiatriques tels que psychose, dépression, manie,anxiété majeure, agitation, insomnies ou toxicomanie (voir ci-dessous).

Anxiété

L’utilisation de modafinil peut être associée à l’apparition ou àl’aggravation d’une anxiété. Les patients présentant une anxiétémajeure doivent être traités par modafinil uniquement dans un servicespécialisé.

Comportement suicidaire

Un comportement suicidaire (incluant tentatives de suicide et idéessuicidaires) a été rapporté chez des patients traités par modafinil. Ilconvient de surveiller étroitement l’apparition ou l’aggravation d’uncomportement suicidaire chez les patients traités par modafinil. Si dessymptômes de comportement suicidaire associés au modafinil surviennent chez unpatient, le traitement doit être arrêté.

Symptômes psychotiques ou maniaques

L’utilisation du modafinil est associée à l’apparition ou àl’aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques (incluanthallu­cinations, délires, agitation ou manie). L’apparition ou l’aggravationde symptômes psychotiques ou maniaques doit être surveillée étroitement chezles patients traités par le modafinil. La survenue de symptômes psychotiquesou maniaques peut nécessiter l’arrêt du modafinil.

Troubles bipolaires

La prudence s’impose en cas d’administration de modafinil chez despatients présentant un trouble bipolaire en raison du risque de précipitation­possible d’un épisode mixte/maniaque chez ces patients.

Comportement agressif ou hostile

Le modafinil peut provoquer ou aggraver un comportement agressif ou hostile.Il convient de surveiller étroitement l’apparition ou l’aggravation d’untel comportement chez les patients traités par le modafinil. En cas de survenuede ces symptômes, l’arrêt du modafinil peut s’avérer nécessaire.

Risques cardiovasculaires

Il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avantl’instauration du traitement par modafinil. Les patients présentant desanomalies de l’ECG doivent être adressés à un spécialiste pour un bilancomplémentaire et la mise en place d’un traitement avant d’envisager dedébuter le traitement par modafinil.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveilléesré­gulièrement chez les patients recevant le modafinil. Le traitement doitêtre interrompu en cas de survenue d’arythmies ou d’hypertension modéréeà sévère et ne doit être repris qu’après évaluation et traitement de cestroubles. Le traitement par modafinil est déconseillé chez les patientsprésentant des antécédents d’hypertrophie ventriculaire gauche ou de cœurpulmonaire ainsi que chez les patients présentant un prolapsus valvulairemitral et qui ont présenté un prolapsus valvulaire mitral au cours d’untraitement antérieur par des stimulants du SNC.

Ce syndrome peut se manifester par des anomalies ischémiques à l’ECG, unedouleur thoracique ou des arythmies.

Insomnie

Le modafinil stimulant l’état de veille, il convient d’être attentifaux signes d’insomnie.

Maintien de l’hygiène du sommeil

Les patients doivent être informés que le modafinil ne constitue pas unsubstitut du sommeil, et qu’une bonne hygiène du sommeil doit êtremaintenue. Les mesures garantissant une bonne hygiène du sommeil peuventinclure une évaluation de la consommation de caféine.

Patientes utilisant des contraceptifs stéroïdiens

Chez les femmes sexuellement actives en âge de procréer, une contraceptiondoit être instaurée avant le traitement par le modafinil. L’efficacité descontraceptifs stéroïdiens pouvant être diminuée en cas d’association avecle modafinil, l’utilisation de méthodes contraceptives alternatives ousimultanées est recommandée, et ce pendant deux mois après l’arrêt dumodafinil (voir également rubrique 4.5 pour les interactions potentielles avecles contraceptifs stéroïdiens).

Abus, mésusage, détournement

Les études ayant montré un faible risque de dépendance avec le modafinil,la possibilité de dépendance en cas d’utilisation au long cours ne peut doncpas être totalement exclue.

La prudence s’impose en cas d’administration du modafinil chez despatients ayant des antécédents d’alcoolisme, d’abus médicamenteux ou detoxicomanie.

Les comprimés de MODAFINIL BIOGARAN contiennent du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le modafinil peut augmenter son propre métabolisme par induction del’activité du CYP3A4/5 mais l’effet est modeste et il est peu probablequ’il ait des conséquences cliniques significatives.

Antiépileptiques : les concentrations plasmatiques du modafinil peuventêtre diminuées en cas de co-administration d’inducteurs puissants del’activité du cytochrome P450, tels que la carbamazépine et lephénobarbital. Du fait d’une possible inhibition du CYP2C19 par le modafinilet de l’inhibition du CYP2C9, la clairance de la phénytoïne peut êtrediminuée en cas d’administration concomitante avec le modafinil. Les signesde toxicité de la phénytoïne doivent être surveillés et des mesuresrépétées des concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent êtreappropriées lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par lemodafinil.

Contraceptifs stéroïdiens : l’efficacité des contraceptifs stéroïdienspeut être diminuée en raison de l’induction du CYP3A4/5 par le modafinil.Des méthodes contraceptives alternatives ou simultanées sont recommandéeschez les patientes traitées par le modafinil. Pour une contraception efficace,ces méthodes doivent être poursuivies pendant deux mois après l’arrêt dumodafinil.

Antidépresseurs : de nombreux antidépresseurs tricycliques et inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine sont fortement métabolisés par leCYP2D6. Chez les patients présentant un déficit en CYP2D6 (environ 10 %d’une population caucasienne), une voie métabolique normalement accessoireimpli­quant le CYP2C19 devient plus importante. Le modafinil pouvant inhiber leCYP2C19, des doses plus faibles d’antidépresseurs peuvent être nécessaireschez ces patients.

Anticoagulants : du fait de l’inhibition possible du CYP2C9 par lemodafinil, la clairance de la warfarine peut être diminuée en casd’administration concomitante. Le temps de Quick doit être surveillérégu­lièrement pendant les deux premiers mois de traitement par le modafinilainsi que lors des modifications de posologie de modafinil.

Autres médicaments : la clairance des substances métaboliséesprin­cipalement par le CYP2C19, telles que le diazépam, le propranolol etl’oméprazole, peut être diminuée en cas de co-administration de modafinilet une réduction de la dose peut être nécessaire. De plus, des études invitro ont montré une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans deshépatocytes humains qui, si elle se produit in vivo, pourrait diminuer lesconcentrations sanguines des médicaments métabolisés par ces enzymes, endiminuant éventuellement leur efficacité thérapeutique.

Les résultats d’études cliniques d’interactions semblent indiquer queles effets les plus importants peuvent concerner les substrats du CYP3A4/5 quisubissent une élimination présystémique significative, en particulier par lesenzymes CYP3A dans les voies digestives (par exemple, la ciclosporine, lesinhibiteurs de la protéase du VIH, la buspirone, le triazolam, le midazolam etla plupart des inhibiteurs calciques et des statines). Il a été rapporté uneréduction de 50 % de la concentration de ciclosporine chez un patient aprèsl’instauration d’un traitement concomitant par le modafinil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base d’une expérience humaine limitée provenant d’un registredes grossesses et de notifications spontanées, le modafinil est suspectéd’être à l’origine de malformations congénitales lorsqu’il estadministré pendant la grossesse.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le modafinil ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse . Les femmesen âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Lemodafinil pouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, desméthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion du modafinil/de métabolites dansle lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3).

Le modafinil ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Il n’existe pas de données concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du modafinildoivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal.Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patientsprenant du modafinil, il convient de réévaluer périodiquement le niveau desomnolence et, le cas échéant, de recommander aux patients d’éviter deconduire ou d’effectuer d’autres activités potentiellement dangereuses. Deseffets indésirables tels que vision trouble ou sensations vertigineuses peuventégalement avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été reportés lors des essaiscliniques et/ou après la mise sur le marché.

La fréquence des effets indésirables considérés comme ayant au moins unerelation possible avec le traitement dans les essais cliniques conduits chez1 561 patients sous modafinil est définie selon la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la céphalée, quitouche environ 21 % des patients. Elle est généralement d’intensitélégère ou modérée, dose-dépendante, et disparaît en quelques jours.

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite, sinusite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : éosinophilie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réaction allergique mineure (par exemple, symptômes derhinite allergique).

Fréquence indéterminée : angio-œdème, urticaire. Réactionsd’hy­persensibilité (caractérisées notamment par : fièvre, rash,lymphadé­nopathie et signes d’atteinte simultanée d’autres organes),anap­hylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l’appétit.

Peu fréquent : hypercholesté­rolémie, hyperglycémie, diabète,augmen­tation de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : nervosité, insomnie, anxiété, dépression, pensées anormales,con­fusion, irritabilité.

Peu fréquent : troubles du sommeil, labilité émotionnelle, diminution dela libido, hostilité, dépersonnalisation, troubles de la personnalité, rêvesanormaux, agitation, agressivité, idées suicidaires, hyperactivitép­sychomotrice.

Rare : hallucinations, manie, psychose.

Fréquence indéterminée : idées délirantes.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : sensations vertigineuses, somnolence, paresthésie.

Peu fréquent : dyskinésie, hypertonie, hyperkinésie, amnésie, migraine,trem­blements, vertige, stimulation du SNC, hypoesthésie, manque decoordination, perturbation des mouvements, trouble de la parole, dysgueusie.

Affections oculaires

Fréquent : vision trouble.

Peu fréquent : vision anormale, sécheresse oculaire.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie, palpitations.

Peu fréquent : extrasystoles, arythmie, bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : vasodilatation.

Peu fréquent : hypertension, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée, augmentation de la toux, asthme, épistaxis,rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, sécheresse buccale, diarrhée,dyspepsie, constipation.

Peu fréquent : flatulences, reflux, vomissements, dysphagie, glossite,aphtes buccaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : hypersudation, rash, acné, prurit.

Fréquence indéterminée : réactions cutanées graves, y compris érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique etéruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(DRESS).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : dorsalgies, cervicalgies, myalgies, myasthénie, crampes dansles jambes, arthralgies, contractions musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : urines anormales, fréquence mictionnelle anormale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : trouble menstruel.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie, douleur thoracique.

Peu fréquent : œdème périphérique, soif.

Investigations

Fréquent : tests hépatiques anormaux ; des augmentations dose-dépendantesde la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyl transférase ont étéobservées.

Peu fréquent : anomalies de l’ECG, prise de poids, perte de poids.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage avec le modafinil,seul ou en association avec d’autres médicaments, ont été : insomnie,symptômes neurologiques centraux tels que impatiences, désorientation,con­fusion, agitation, anxiété, excitation et hallucinations ; troublesdigestifs tels que nausées et diarrhée ; et troubles cardiovasculaires telsque tachycardie, bradycardie, hypertension et douleur thoracique.

L’induction de vomissements ou un lavage gastrique doivent êtreenvisagés. Une hospitalisation et la surveillance de l’état psychomoteur, unmonitorage cardiovasculaire ou une surveillance du patient jusqu’àrésolution des symptômes sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psychoanaleptiques, sympathomiméti­quesd’action centrale, code ATC : N06BA07.

Le modafinil présente un effet éveillant chez un certain nombred’espèces animales ainsi que chez l’Homme. Le ou les mécanismes précispar lesquels le modafinil exerce un effet éveillant sont inconnus.

Dans des modèles non cliniques, le modafinil a peu ou pas d’interactionavec les récepteurs impliqués dans la régulation des états de sommeil et deveille (par exemple, adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine,méla­tonine, noradrénaline, orexine et sérotonine). Par ailleurs, le modafiniln’inhibe pas les activités des enzymes suivantes : adénylyl cyclase,catéchol-O-méthyltransférase, acide glutamique décarboxylase MAO-A ou B,monoxyde d’azote synthétase, phosphodiestérases II-VI, ou tyrosinehydro­xylase.

Le modafinil n’est pas un agoniste direct des récepteurs de la dopamine,mais les données in vitro et in vivo montrent que le modafinil se lie autransporteur de la dopamine et inhibe la recapture de ce neurotransmet­teur.L’effet éveillant du modafinil est inhibé par les antagonistes desrécepteurs D1/D2, suggérant ainsi l’existence d’une activité agonisteindirecte.

Le modafinil ne semble pas être un agoniste direct des récepteursadré­nergiques a1. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de lanoradrénaline et inhibe sa recapture ; cette interaction est plus faible quecelle observée avec le transporteur de la dopamine. Bien que l’effetéveillant induit par le modafinil puisse être atténué par la prazosine,anta­goniste des adrénorécepteurs α1, dans d’autres systèmes de test (parexemple, canaux déférents) réagissant aux agonistes des adrénorécepteursα, le modafinil est inactif.

Dans des modèles non cliniques, des doses éveillantes équivalentes deméthylphénidate et d’amphétamine augmentent l’activation neuronale dansl’ensemble du cerveau ; contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques,le modafinil a un effet principalement dans les zones cérébrales impliquéesdans la régulation de l’éveil, du sommeil, de la veille et de lavigilance.

Chez l’Homme, le modafinil restaure et/ou améliore le niveau et la duréede l’état de veille et de la vigilance diurne de façon dose-dépendante.L’ad­ministration de modafinil provoque des changementsélec­trophysiologi­ques conduisant à une augmentation de la vigilance et àune amélioration des mesures objectives de la capacité à maintenir l’étatde veille.

L’efficacité du modafinil chez les patients atteints du syndromed’apnées obstructives du sommeil (AOS) et qui présentent une somnolencediurne excessive malgré un traitement par pression positive continue (PPC) aété étudiée au cours d’essais cliniques randomisés contrôlés à courtterme. Bien que des améliorations statistiquement significatives aient étéobservées sur la somnolence, l’amplitude de l’effet ainsi que le taux desrépondeurs au modafinil, évalués par des mesures objectives, ont étéfaibles et limités à une petite sous-population des patients traités. Enconséquence et compte tenu du profil de sécurité connu du modafinil, lesbénéfices démontrés sont supérieurs aux risques encourus.

Trois études épidémiologiques utilisant toutes un modèle de cohorte dedébut d’observation à long terme ont été menées dans des bases dedonnées administratives évaluant le risque cardiovasculaire du modafinil.L’une des trois études a suggéré une augmentation du taux d’incidence desaccidents vasculaires cérébraux chez les patients traités par le modafinilpar rapport aux patients non traités par modafinil. Cependant, les résultatsdes trois études n’étaient pas cohérents.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le modafinil est un composé racémique, dont les énantiomères ont despropriétés pharmacocinétiques différentes. Chez l’adulte, la demi-vied’élimination de l’isomère R est le triple de celle del’isomère S.

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires etindépendantes du temps. L’exposition systémique augmente proportionnelle­mentà la dose dans l’intervalle compris entre 200 et 600 mg.

Le modafinil est bien absorbé avec une concentration plasmatique maximaleatteinte approximativement 2 à 4 heures après l’administration.

La présence d’aliments n’a pas d’effet sur la biodisponibilité totaledu modafinil. Cependant, l’absorption (tmax) peut être retardée d’environune heure lorsqu’il est administré pendant un repas.

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ60 %), principalement à l’albumine, ce qui indique qu’il existe un faiblerisque d’interactions avec des médicaments présentant une forte liaison.

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le principal métabolite (40 à50 % de la dose), le modafinil acide, n’a aucune activitépharma­cologique.

L’excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalemen­trénale, avec une faible proportion éliminée sous forme inchangée (< 10 %de la dose).

La demi-vie d’élimination efficace du modafinil après des doses multiplesest d’environ 15 heures.

Une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatininejusqu’à 20 mL/min) ne modifie pas significativement les propriétésphar­macocinétiques du modafinil administré à la posologie de 200 mg, maisl’exposition au modafinil acide a été augmentée d’un facteur 9. Lesdonnées sur la sécurité d’emploi et l’efficacité du modafinil chez despatients atteints d’insuffisance rénale ne sont pas informatives.

Chez les patients présentant une cirrhose, la clairance orale du modafinil aété réduite d’environ 60 %, et la concentration à l’étatd’équilibre a doublé par rapport aux valeurs chez des sujets sains. Laposologie du modafinil doit être réduite de moitié chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère.

Il existe peu de données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez lespatients âgés. Compte tenu d’une possible diminution de clairance et d’uneaugmentation de l'exposition systémique, il est recommandé de débuter letraitement à la dose de 100 mg par jour chez les patients âgés de plus de65 ans.

Pour les patients âgés de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée estd’environ 7 heures, et augmente avec l’âge jusqu’à des valeursapprochant celles de l’adulte (environ 15 heures).

La différence de clairance est partiellement compensée par la taille plusréduite et le poids inférieur des patients plus jeunes résultant en uneexposition comparable après l’administration de doses similaires.

Des concentrations supérieures de l’un des métabolites circulants, lemodafinil sulfone, sont observées chez l’enfant et l’adolescent par rapportà l’adulte.

Par ailleurs, après des administrations répétées de modafinil chezl’enfant et l’adolescent, une réduction dépendante du temps del’exposition systémique est observée, montrant un plateau après environ6 semaines. Lorsque l’état d’équilibre est atteint, les propriétésphar­macocinétiques du modafinil ne sont pas modifiées en poursuivant letraitement pendant un an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie en administration unique et répétée n’ont pasrévélé d’action toxique particulière chez l’animal.

Le modafinil n’est pas considéré comme mutagène ou carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et lelapin ont montré une incidence accrue d’anomalies squelettiques(mo­difications du nombre de côtes et retard d’ossification), de la mortalitéembry­onnaire et fœtale (pertes péri-implantations et résorptions) et unecertaine augmentation de la mortalité in utero (chez le rat seulement), enl’absence de toxicité maternelle, à des expositions cliniquementper­tinentes. Il n’a pas été observé d’effet sur la fertilité ni designes de potentiel tératogène à des expositions systémiques équivalentesà la dose maximale recommandée chez l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidenced’effet sur la fertilité, d’effet tératogène, ni d’effet sur laviabilité, la croissance ou le développement des petits.

Chez l’animal, les concentrations plasmatiques de modafinil observées dansles études de toxicité générale, de reprotoxicité et de cancérogenèse,sont inférieures ou similaires aux concentrations plasmatiques attendues chezl’Homme. Cela pourrait être lié au phénomène d’auto-inductionméta­bolique constaté dans les études précliniques.

Cependant, chez l’animal, l’exposition au modafinil, sur une base enmg/kg, dans les études de toxicité générale, de reprotoxicité et decancérogenèse était supérieure à l’exposition prévue, calculée sur unebase similaire, chez l’Homme.

Dans l’étude péri-post-natale menée chez le rat, la concentration demodafinil dans le lait a été environ 11,5 fois plus élevée que dans leplasma.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Crospovidone (type A), crospovidone (type B), cellulose microcristalli­ne,amidon (de maïs) prégélatinisé, povidone K90, povidone K30, lactosemonohydraté, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar) ou(Aluminium/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 Boulevard charles de gaulle

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 673 4 7 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar).

· 34009 492 674 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar).

· 34009 492 675 7 6 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 492 676 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes et/ou auxservices spécialisés en neurologie et aux médecins exerçant dans les centresdu sommeil.

Renouvellement non restreint.

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