MODAFINIL MYLAN 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MODAFINIL MYLAN 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de modafinil.

Excipient(s) à effet notoire : contient environ 54 mg de lactosemonohydraté par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme oblongue avec « M » gravé surune face et « 100 MG » gravé sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le modafinil est indiqué chez l’adulte dans le traitement de la somnolencediurne excessive, associée à une narcolepsie avec ou sans cataplexie.

La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à resteréveillé et une augmentation de la survenue d’endormissements à des momentsinappro­priés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié par ou sous la supervision d’un praticienexpé­rimenté dans la prise en charge de la maladie (voir rubrique 4.1).

Le diagnostic de narcolepsie doit être établi conformément à laClassification internationale des troubles du sommeil (ICSD2 – International­Classification of Sleep Disorders).

Un suivi du patient ainsi qu’une réévaluation clinique périodique de lanécessité d’un traitement devront être effectués

La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour. La dose quotidiennetotale doit être administrée en une seule prise le matin ou en deux prises unele matin et une à midi, selon l’avis du médecin et selon la réponse dupatient.

Des doses allant jusqu’à 400 mg en une ou deux prises fractionnéespeuvent être administrées chez les patients présentant une réponseinsuffisante à la dose initiale de 200 mg de modafinil.

Utilisation à long terme

Lorsque le modafinil est prescrit pour une période prolongée, le médecindoit réévaluer périodiquement l’utilisation à long terme du modafinil chezchaque patient car son efficacité à long terme (au-delà de 9 semaines) n’apas été évaluée.

Insuffisants rénaux

Les données sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité et l'efficacitédu traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

La posologie de modafinil doit être réduite de moitié chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Il existe peu de données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez lespatients âgés. Compte tenu d’une possible diminution de clairance et d’uneaugmentation de l’exposition systémique, il est recommandé de débuter letraitement à la dose de 100 mg par jour chez les patients de plus de65 ans.

Population pédiatrique

Le modafinil ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de moinsde 18 ans pour des raisons de sécurité et d’efficacité (voirrubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypertension modérée à sévère non contrôlée.

· Arythmies cardiaques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Diagnostic des troubles du sommeil

Le modafinil ne doit être utilisé qu’après une évaluation complète dela somnolence excessive du patient et uniquement chez les patients pour lesquelsun diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critèresdiagnos­tiques ICSD. Cette évaluation consiste généralement à évaluer lesantécédents du patient, à faire pratiquer une polysomnographie en laboratoire; de plus, les autres causes possibles de l’hypersomnie observée doiventêtre exclues.

Réactions cutanées graves incluant syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique et éruption médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques

Des cas graves d'éruption cutanée nécessitant une hospitalisation etl’interruption du traitement ont été rapportés avec le modafinil, 1 à5 semaines après l’instauration du traitement. Des cas isolés ontégalement été rapportés après un traitement prolongé (3 mois, parexemple). Au cours des études cliniques sur le modafinil, l'incidence desréactions cutanées, incluant des cas graves, ayant entraîné l’arrêt dutraitement a été d'environ 0,8 % (13 sur 1 585) dans la populationpédi­atrique (âgés de moins de 17 ans). Aucune réaction cutanée grave n'aété rapportée avec le modafinil dans les études cliniques chez l'adulte(0 sur 4 264). Le traitement par modafinil doit être arrêté dès lespremiers signes de réaction cutanée et ne doit pas être ré-introduit (voirrubrique 4.8).

Des cas de réactions cutanées graves ou engageant le pronostic vital,incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyseépider­mique toxique (NET) et d’éruption médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés, de façonrare, chez des adultes et des enfants après la mise sur le marché.

La sécurité et l’efficacité du modafinil chez l’enfant n’ont pasété établies au cours d’études cliniques contrôlées ; compte tenu durisque de réactions cutanées graves d’hypersensibilité et d’effetsindési­rables psychiatriques, l’utilisation du modafinil n’est pasrecommandée dans la population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans).

Réactions multiviscérales d’hypersensibilité

Des réactions multiviscérales d’hypersensibilité, incluant au moins uncas fatal rapporté depuis la mise sur le marché, sont survenues en associationtem­porelle étroite avec l’instauration du traitement par le modafinil.

Bien que le nombre de cas rapportés soit limité, les réactionsmulti­viscérales d’hypersensibilité peuvent entraîner une hospitalisation ouengager le pronostic vital. Il n’existe pas de facteurs connus permettant deprédire le risque de survenue ou la sévérité de ces réactionsmulti­viscérales d’hypersensibilité associées au modafinil. Les signes etsymptômes rapportés ont été variables ; les patients ont présenté,notamment, une fièvre et une éruption accompagnées d’une atteinte d’unautre organe.

Les autres manifestations associées incluent : myocardite, hépatite,anomalies des paramètres hépatiques, anomalies hématologiques (par exemple,éosinop­hilie, leucopénie, thrombocytopénie), prurit et asthénie.

Les réactions multiviscérales d’hypersensibilité étant variables dansleur manifestation, des signes et symptômes touchant d’autres systèmesd’organes, non mentionnés ici, peuvent survenir.

Si une réaction multiviscérale d’hypersensibilité est suspectée, lemodafinil doit être interrompu.

Affections psychiatriques

Il convient de surveiller la survenue éventuelle de troubles psychiatriquesde novo ou l’exacerbation de troubles préexistants (voir ci-dessous etrubrique 4.8) lors de chaque adaptation posologique, puis régulièrement aucours du traitement. Lorsqu’apparaissent chez un patient des symptômespsychi­atriques en association avec le traitement par le modafinil, le traitementdoit être arrêté et ne doit pas être repris Il convient de prendre desprécautions lors de l’administration de modafinil chez des patientsprésentant des antécédents de troubles psychiatriques tels que psychose,dépres­sion, manie, anxiété majeure, agitation, insomnies ou toxicomanie (voirci-dessous).

Anxiété

L’utilisation de modafinil peut être associée à l’apparition ou àl’aggravation d’une anxiété. Les patients présentant une anxiétémajeure doivent être traités par modafinil uniquement dans un servicespécialisé.

Comportement suicidaire

Un comportement suicidaire (incluant tentatives de suicide et idéessuicidaires) a été rapporté chez des patients traités par modafinil. Ilconvient de surveiller étroitement l’apparition ou l’aggravation d’uncomportement suicidaire chez les patients traités par modafinil. Si dessymptômes de comportement suicidaire associés au modafinil surviennent chez unpatient, le traitement doit être arrêté.

Symptômes psychotiques ou maniaques

L’utilisation du modafinil a été associée à l’apparition ou àl’aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques (incluanthallu­cinations, délires, agitation ou manie). L’apparition ou l’aggravationde symptômes psychotiques ou maniaques doit être surveillée étroitement chezles patients traités par le modafinil. La survenue de symptômes psychotiquesou maniaques peut nécessiter l’arrêt du modafinil.

Troubles bipolaires

La prudence s’impose en cas d’administration de modafinil chez despatients présentant un trouble bipolaire concomittant en raison du risque deprécipitation possible d’un épisode mixte/maniaque chez ces patients.

Comportement agressif ou hostile

Le modafinil peut provoquer ou aggraver un comportement agressif ou hostile.Il convient de surveiller étroitement l’apparition ou l’aggravation d’untel comportement chez les patients traités par le modafinil. En cas de survenuede ces symptômes, l’arrêt du modafinil peut s’avérer nécessaire.

Risques cardiovasculaires

Il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avantl’instauration du traitement par MODANIFIL MYLAN. Les patients présentant desanomalies de l’ECG doivent être adressés à un spécialiste pour un bilancomplémentaire et la mise en place d’un traitement avant d’envisager dedébuter le traitement par MODANIFIL MYLAN.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveilléesré­gulièrement chez les patients recevant le modafinil. Le traitement parmodafinil doit être interrompu en cas de survenue d’arythmies oud’hypertension modérée à sévère et ne doit être repris qu’aprèsévaluation et traitement appropriés de ces troubles.

Les comprimés de modafinil ne sont pas recommandés chez les patientsprésentant des antécédents d’hypertrophie ventriculaire gauche ou de cœurpulmonaire ainsi que chez les patients présentant un prolapsus valvulairemitral et qui ont présenté un prolapsus valvulaire mitral au cours d’untraitement antérieur par des stimulants du SNC. Ce syndrome peut se manifesterpar des anomalies ischémiques à l’ECG, une douleur thoracique ou desarythmies.

Insomnie

Le modafinil stimulant l’état de veille, il convient d’être attentifaux signes d’insomnie.

Maintien de l’hygiène du sommeil

Les patients doivent être informés que le modafinil ne constitue pas unsubstitut du sommeil et qu’une bonne hygiène du sommeil doit être maintenue.Les mesures garantissant une bonne hygiène du sommeil peuvent inclure uneévaluation de la consommation de caféine.

Patientes utilisant des contraceptifs stéroïdiens

Chez les femmes sexuellement actives en âge de procréer, une contraceptiondoit être instaurée avant le traitement par le modafinil. L'efficacité descontraceptifs stéroïdiens pouvant être diminuée en cas d'association avec lemodafinil, l’utilisation de méthodes contraceptives alternatives ousimultanées est recommandée, et ce pendant deux mois après l'arrêt dumodafinil (voir également rubrique 4.5 pour les interactions potentielles avecles contraceptifs stéroïdiens).

Abus, mésusage, détournement

Les études ayant montré un faible risque de dépendance avec le modafinil,la possibilité de dépendance en cas d'utilisation au long cours ne peut doncpas être totalement exclue.

La prudence s’impose en cas d’administration du modafinil chez despatients ayant des antécédents d’alcoolisme, d’abus médicamenteux ou detoxicomanie.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le modafinil peut augmenter son propre métabolisme par induction del'activité du CYP3A4/5 mais l'effet est modeste et il est peu probable qu'ilait des conséquences cliniques significatives.

Anti-épileptiques

Les concentrations plasmatiques du modafinil peuvent être diminuées en casde co-administration d’inducteurs puissants de l’activité du CYP, tels quela carbamazépine et le phénobarbital. Du fait d'une possible inhibition duCYP2C19 par le modafinil et de l’inhibition du CYP2C9, la clairance de laphénytoïne peut être diminuée en cas d’administration concomitante avec lemodafinil. Les signes de toxicité de la phénytoïne doivent être surveilléset des mesures répétées de la concentration plasmatique de phénytoïnepeuvent être appropriées lors de l’instauration du traitement ou del’arrêt du traitement par le modafinil.

Contraceptifs stéroïdiens

L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en raisonde l'induction du CYP3A4/5 par le modafinil. Des méthodes contraceptive­salternatives ou simultanées sont recommandées chez les patientes traitées parle modafinil. Pour une contraception efficace, ces méthodes doivent êtrepoursuivies pendant deux mois après l'arrêt du traitement par modafinil.

Antidépresseurs

De nombreux antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine sont fortement métabolisés par le CYP2D6. Chez lespatients présentant un déficit en CYP2D6 (environ 10 % d'une populationcau­casienne), une voie métabolique normalement accessoire impliquant le CYP2C19devient plus importante. Le modafinil pouvant inhiber le CYP2C19, des doses plusfaibles d'antidépresseurs peuvent être nécessaires chez ces patients.

Anticoagulants

Du fait de l’inhibition possible du CYP2C9 par le modafinil, la clairancede la warfarine peut être diminuée en cas d’administration concomitante dumodafinil. Le temps de Quick doit être surveillé régulièrement pendant lesdeux premiers mois de traitement par le modafinil ainsi que lors desmodifications de posologie de modafinil.

Autres médicaments : la clairance des substances métaboliséesprin­cipalement par le CYP2C19, telles que le diazépam, le propranolol etl’oméprazole, peut être diminuée en cas de co-administration de modafinilet une réduction de la dose peut être nécessaire. De plus, des études invitro ont montré une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans deshépatocytes humains qui, si elle se produit in vivo, pourrait diminuer lesconcentrations sanguines des médicaments métabolisés par ces enzymes, endiminuant éventuellement leur efficacité thérapeutique.

Les résultats d’études cliniques d’interactions semblent indiquer queles effets les plus importants peuvent concerner les substrats du CYP3A4/5 quisubissent une élimination présystémique significative, en particulier par lesenzymes CYP3A dans les voies digestives (par exemple, la ciclosporine, lesinhibiteurs de la protéase du VIH, la buspirone, le triazolam, le midazolam etla plupart des inhibiteurs calciques et des statines). Il a été rapporté uneréduction de 50 % de la concentration de ciclosporine chez un patient aprèsl’instauration d’un traitement concomitant par le modafinil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base d'une expérience humaine limitée provenant d'un registre desgrossesses et de notifications spontanées, le modafinil est suspecté d’êtreà l’origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendantla grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le modafinil ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Les femmesen âge de procréer, doivent utiliser une contraception efficace. Le modafinilpouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, des méthodes decontraception supplémentaires doivent être utilisées (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion du modafinil/de métabolites dansle lait (voir rubrique 5.3).

Le modafinil ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Il n’existe pas de données concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du modafinildoivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal.Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patientsprenant du modafinil, il convient de réévaluer périodiquement le niveau desomnolence et, le cas échéant, de recommander aux patients d’éviter deconduire ou d’effectuer d’autres activités potentiellement dangereuses. Deseffets indésirables tels que vision trouble ou étourdissements peuventégalement avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été reportés lors des essaiscliniques et/ou après la mise sur le marché. La fréquence des effetsindésirables considérés comme ayant au moins une relation possible avec letraitement dans les essais cliniques conduits chez 1 561 patients prenant lemodafinil sont présentés selon la convention suivante :

· très fréquents (≥1/10) ;

· fréquents (≥1/100 à <1/10) ;

· peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ;

· rares (≥1/10 000 à ≤1/1 000) ;

· très rares (≤1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la céphalée, quitouche environ 21 % des patients. Elle est d’intensité légère oumodérée, dose-dépendante et disparaît en quelques jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des décès sont survenus suite à un surdosage en modafinil seul ou enassociation avec d’autres médicaments.

Les symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage avec le modafinil,seul ou en association avec d'autres médicaments, ont été : insomnie ;symptômes neurologiques centraux tels qu’agitation, désorientation,con­fusion, agitation, anxiété, excitation et hallucinations ; troublesdigestifs tels que nausées et diarrhée ; et troubles cardiovasculaires telsque tachycardie, bradycardie, hypertension et douleur thoracique.

L’induction de vomissements ou un lavage gastrique doivent êtreenvisagés. Une hospitalisation et la surveillance de l'état psychomoteur, unmonitorage cardiovasculaire ou une surveillance du patient jusqu'à résolutiondes symptômes sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycho-analeptiques sympathomiméti­quesd'action centrale, code ATC : N06BA07.

Le modafinil présente un effet éveillant chez un certain nombred’espèces animales ainsi que chez l'Homme. Les mécanismes précis parlesquels le modafinil exerce un effet éveillant sont inconnus.

Dans des modèles non cliniques, le modafinil a peu ou pas d’interactionavec les récepteurs impliqués dans la régulation des états de sommeil et deveille (par exemple, adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine,méla­tonine, noradrénaline, orexine et sérotonine). Par ailleurs, le modafiniln’inhibe pas les activités des enzymes suivantes : adénylyl cyclase,catéchol-O-méthyltransférase, acide glutamique décarboxylase MAO-A ou B,monoxyde d’azote synthétase, phosphodiestérases II-VI, ou tyrosinehydro­xylase. Le modafinil n’est pas un agoniste direct des récepteurs de ladopamine, mais les données in vitro et in vivo montrent que le modafinil se lieau transporteur de la dopamine et inhibe la recapture de ce neurotransmet­teur.L’effet éveillant du modafinil est inhibé par les antagonistes desrécepteurs D1/D2, suggérant ainsi l’existence d’une activité agonisteindirecte.

Le modafinil ne semble pas être un agoniste direct des récepteursadré­nergiques a1. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de lanoradrénaline et inhibe sa recapture ; cette interaction est plus faible quecelle observée avec le transporteur de la dopamine. L’effet éveillant dumodafinil est atténué par la prazosine (antagonistes des récepteursadré­nergiques- α1. En revanche, le modafinil est inactif sur les vas deferensrépondant aux agonistes des récepteurs adrénergiques-α.

Dans des modèles non cliniques, des doses éveillantes équivalentes deméthylphénidate et d’amphétamine augmentent l’activation neuronale dansl’ensemble du cerveau ; contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques,le modafinil a un effet principalement dans les zones cérébrales impliquéesdans la régulation de l’éveil, du sommeil, de la veille et de lavigilance.

Chez l'Homme, le modafinil restaure et/ou améliore le niveau d'éveil et ladurée de l’état de veille et de la vigilance diurne de façondose-dépendante. L'administration de modafinil provoque des changementsélec­trophysiologi­ques conduisant à une augmentation de la vigilance et àune amélioration des mesures objectives de la capacité à maintenir l’étatde veille.

L’efficacité du modafinil chez les patients atteints du syndromed’apnées obstructives du sommeil (AOS) et qui présentent une somnolencediurne excessive malgré un traitement par pression positive continue (PPC) aété étudiée au cours d’essais cliniques randomisés contrôlés à courtterme. Bien que des améliorations statistiquement significatives aient étéobservées sur la somnolence, l’amplitude de l’effet ainsi que le taux desrépondeurs au modafinil, évalués par des mesures objectives, ont étéfaibles et limités à une petite sous-population des patients traités. Enconséquence et compte tenu du profil de sécurité connu du modafinil, lesrisques sont supérieurs au bénéfice démontré. Trois étudesépidémi­ologiques, toutes conçues selon un modèle observationnel à longterme, ont été menées à l’aide de bases de données administratives afind’évaluer le risque cardio-vasculaire et cérébrovasculaire lié aumodafinil. L’une des trois études a semblé indiquer une augmentation du tauxd’incidence des AVC chez les patients traités par le modafinil parcomparaison avec les patients non traités par le modafinil. Cependant, lesrésultats n’ont pas été similaires sur l’ensemble des trois études.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le modafinil est un composé racémique dont les énantiomères ont despropriétés pharmacocinétiques différentes. Chez l’adulte, la demi-vied’élimination (T1/2) de l’isomère R est le triple de celle del’isomère S.

Le modafinil est bien absorbé, avec une concentration plasmatique maximaleatteinte approximativement entre 2 à 4 heures après l’administration.

La présence d’aliments n'a pas d’effet sur la biodisponibilité totaledu modafinil ; cependant, l’absorption (tmax) peut être retardée d'environune heure lorsqu’il est administré pendant un repas.

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ60 %), principalement à l'albumine, ce qui indique qu’il existe un faiblerisque d'interactions avec des médicaments présentant une forte liaison

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le principal métabolite (40 à50 % de la dose), le modafinil acide, n’a aucune activitépharma­cologique.

L'excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale,avec une faible proportion éliminée sous forme inchangée (<10 % de ladose). La demi-vie d'élimination efficace du modafinil après des dosesmultiples est d’environ 15 heures.

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires etindépendantes du temps. L’exposition systémique augmente proportionnelle­mentà la dose dans l’intervalle compris entre 200 et 600 mg.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatininejusqu’à 20 ml/mn) ne modifie pas significativement les propriétésphar­macocinétiques du modafinil administré à la posologie de 200 mg, maisl’exposition au modafinil acide a été augmentée d’un facteur 9. Lesdonnées sur la sécurité d’emploi et l’efficacité du modafinil chez despatients atteints d’insuffisance rénale ne sont pas informatives.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose, la clairance orale du modafinil aété réduite d’environ 60 % et la concentration à l’état d’équilibrea doublé par rapport aux valeurs chez des sujets sains. La posologie dumodafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Les données sont limitées sur l’utilisation du modafinil chez le sujetâgé. Compte tenu du risque de diminution de la clairance et del’augmentation de l’exposition systémique, il est recommandé que lespatients âgés de plus de 65 ans commencent le traitement à une dosequotidienne de 100 mg.

Population pédiatrique

Pour les patients âgés de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée estd’approxima­tivement 7 heures, et augmente avec l’âge jusqu’à desvaleurs approchant celles de l’adulte (approximativement 15 heures). Ladifférence de clairance est partiellement compensée par la taille plusréduite et le poids inférieur des patients plus jeunes résultant en uneexposition comparable après l’administration de doses similaires. Desconcentrations supérieures de l’un des métabolites circulants, le modafinilsulfone, sont observées chez l’enfant et l’adolescent par rapport àl’adulte.

Par ailleurs, après des administrations répétées de modafinil chezl’enfant et l’adolescent, une réduction dépendante du temps del’exposition systémique est observée, montrant un plateau après environ6 semaines. Lorsque l’état d’équilibre est atteint, les propriétésphar­macocinétiques du modafinil ne sont pas modifiées en poursuivant letraitement pendant un an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie en administration unique et répétée n’ont pasrévélé d’action toxique particulière chez l’animal.

Le modafinil n’est pas considéré comme mutagène ou carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et lelapin ont montré une incidence accrue des anomalies squelettiques(mo­difications du nombre de côtes et retard d’ossification), de la mortalitéembry­onnaire et fœtale (pertes péri-implantations et résorptions) et unecertaine augmentation de la mortalité in utero (chez le rat seulement), enl’absence de toxicité maternelle, à des expositions cliniquementper­tinentes. Il n’a pas été observé d’effet sur la fertilité ni designes de potentiel tératogène à des expositions systémiques équivalentesà la dose maximale recommandée en clinique.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidenced’effet sur la fertilité, d’effet tératogène, ni d’effet sur laviabilité, la croissance ou le développement des petits.

Chez l’animal, les concentrations plasmatiques de modafinil observées dansles études de toxicité générale, de reprotoxicité et de cancérogenèsesont inférieures ou similaires aux concentrations plasmatiques attendues chezl’Homme. Cela pourrait être lié au phénomène d’auto-induction observédans les études précliniques. Cependant, l’exposition animale au modafinil,calculée en mg/kg, dans les études de toxicité générale, de reprotoxicitéet de cancérogenèse était supérieure à l’exposition attendue (calculéede la même manière) chez l’Homme.

Dans l'étude péri-postnatale chez le rat, la concentration de modafinildans le lait a été environ 11,5 fois plus élevée que dans le plasma.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Crospovidone (Type A), crospovidone (Type B), cellulose microcristalli­ne,amidon de maïs prégélatinisé, povidone K-90, povidone K-30, lactosemonohydraté, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar) ouplaquettes thermoformées (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 693 5 8 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­clar).

· 34009 492 694 1 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­clar).

· 34009 418 651 0 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­clar).

· 34009 418 653 3 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­clar).

· 34009 492 695 8 7 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 492 696 4 8 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 418 652 7 5 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 418 657 9 4 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes et/ou auxservices spécialisés en neurologie et aux médecins exerçant dans les centresdu sommeil.

Renouvellement non restreint.

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