MODAFINIL MYLAN PHARMA 100 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MODAFINIL MYLAN PHARMA 100 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de modafinil.

Chaque comprimé contient 113,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés non pelliculés, blancs à blanc cassé, en forme de gélule,d’une taille de 12,6 mm x 5,5 mm environ et gravés « 41 » sur un côtéet « J » sur l’autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MODAFINIL MYLAN PHARMA 100 mg, comprimé est indiqué chez l’adulte dansle traitement de la somnolence diurne excessive, associée à une narcolepsieavec ou sans cataplexie.

La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à resteréveillé et une augmentation de la survenue d’endormissements à des momentsinappro­priés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié par ou sous la supervision d’un praticienexpé­rimenté dans la prise en charge de la maladie (voir rubrique 4.1).

Le diagnostic de narcolepsie doit être établi conformément à laClassification internationale des troubles du sommeil (ICSD2 – International­Classification of Sleep Disorders).

Un suivi du patient ainsi qu’une réévaluation clinique périodique de lanécessité d’un traitement devront être effectués

La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour. La dose quotidiennetotale doit être administrée en une seule prise le matin ou en deux prises,une le matin et une à midi, selon l’avis du médecin et selon la réponse dupatient.

Des doses allant jusqu’à 400 mg en une ou deux prises fractionnéespeuvent être administrées chez les patients présentant une réponseinsuffisante à la dose initiale de 200 mg de modafinil.

Lorsque le modafinil est prescrit pour une période prolongée, le médecindoit réévaluer périodiquement l’utilisation à long terme du modafinil chezchaque patient car son efficacité à long terme (au delà de 9 semaines) n’apas été évaluée.

Les données sont insuffisantes pour évaluer la sécurité et l'efficacitédu traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 5.2).

La posologie de modafinil doit être réduite de moitié chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Il existe peu de données disponibles sur l'utilisation du modafinil chez lespatients âgés. Compte tenu d’une possible diminution de clairance et d’uneaugmentation de l’exposition systémique, il est recommandé de débuter letraitement à la dose de 100 mg par jour chez les patients de plus de65 ans.

Population pédiatrique

Le modafinil ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de moinsde 18 ans pour des raisons de sécurité et d’efficacité (voirrubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypertension modérée à sévère non contrôlée.

· Chez les patients présentant des arythmies cardiaques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le modafinil ne doit être utilisé qu’après une évaluation complète dela somnolence excessive du patient et uniquement chez les patients pour lesquelsun diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critèresdiagnos­tiques ICSD. Cette évaluation consiste généralement à évaluer lesantécédents du patient, à faire pratiquer une polysomnographie en laboratoire; de plus, les autres causes possibles de l’hypersomnie observée doiventêtre exclues.

Des cas graves d'éruption cutanée nécessitant une hospitalisation etl’interruption du traitement ont été rapportés avec le modafinil, 1 à5 semaines après l’instauration du traitement. Des cas isolés ontégalement été rapportés après un traitement prolongé (3 mois, parexemple). Au cours des études cliniques sur le modafinil, l'incidence desréactions cutanées, incluant des cas graves, ayant entraîné l’arrêt dutraitement a été d'environ 0,8 % (13 sur 1 585) dans la populationpédi­atrique (âgés de moins de 17 ans). Aucune réaction cutanée grave n'aété rapportée avec le modafinil dans les études cliniques chez l'adulte(0 sur 4 264). Le traitement par modafinil doit être arrêté dès lespremiers signes de réaction cutanée et ne doit pas être ré-introduit (voirrubrique 4.8).

Des cas de réactions cutanées graves ou engageant le pronostic vital,incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyseépider­mique toxique (NET) et d’éruption médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés, de façonrare, chez des adultes et des enfants après la mise sur le marché.

La sécurité et l’efficacité du modafinil chez l’enfant n’ont pasété établies au cours d’études cliniques contrôlées ; compte tenu durisque d’hypersensibilité cutanée grave et d’effets indésirablespsychi­atriques, l’utilisation du modafinil n’est pas recommandée dans lapopulation pédiatrique (âgée de moins de 18 ans).

Des réactions multiviscérales d’hypersensibilité, incluant au moins uncas fatal rapporté depuis la mise sur le marché, sont survenues en associationtem­porelle étroite avec l’instauration du traitement par le modafinil.

Bien que le nombre de cas rapportés soit limité, les réactionsmulti­viscérales d’hypersensibilité peuvent entraîner une hospitalisation ouengager le pronostic vital. Il n’existe pas de facteurs connus permettant deprédire le risque de survenue ou la sévérité de ces réactionsmulti­viscérales d’hypersensibilité associées au modafinil. Les signes etsymptômes rapportés ont été variables ; cependant, les patientsprésen­taient généralement, mas pas exclusivement, une fièvre et uneéruption accompagnée d’une atteinte d’un autre organe. Les autresmanifes­tations associées incluent : myocardite, hépatite, anomalies desparamètres hépatiques, anomalies hématologiques (par exemple, éosinophilie,le­ucopénie, thrombocytopénie), prurit et asthénie.

Les réactions multiviscérales d’hypersensibilité étant variables dansleur manifestation, des signes et symptômes touchant d’autres systèmesd’organes, non mentionnés ici, peuvent survenir.

Si une réaction multiviscérale d’hypersensibilité est suspectée, lemodafinil doit être interrompu.

Il convient de surveiller la survenue éventuelle de troubles psychiatriquesde novo ou l’exacerbation de troubles préexistants (voir ci-dessous etrubrique 4.8) lors de chaque adaptation posologique, puis régulièrement aucours du traitement. Lorsqu’apparaissent chez un patient des symptômespsychi­atriques en association avec le traitement par le modafinil, le traitementdoit être arrêté définitivement. Il convient de prendre des précautionslors de l’administration de modafinil chez des patients présentant desantécédents de troubles psychiatriques tels que psychose, dépression, manie,anxiété majeure, agitation, insomnies ou toxicomanie (voir ci-dessous).

L’utilisation de modafinil peut être associée à l’apparition ou àl’aggravation d’une anxiété. Les patients présentant une anxiétémajeure doivent être traités par modafinil uniquement dans un servicespécialisé.

Un comportement suicidaire (incluant tentatives de suicide et idéessuicidaires) a été rapporté chez des patients traités par modafinil. Ilconvient de surveiller étroitement l’apparition ou l’aggravation d’uncomportement suicidaire chez les patients traités par modafinil. Si dessymptômes de comportement suicidaire associés au modafinil surviennent chez unpatient, le traitement doit être arrêté.

L’utilisation du modafinil a été associée à l’apparition ou àl’aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques (incluanthallu­cinations, délires, agitation ou manie). L’apparition ou l’aggravationde symptômes psychotiques ou maniaques doit être surveillée étroitement chezles patients traités par le modafinil. La survenue de symptômes psychotiquesou maniaques peut nécessiter l’arrêt du modafinil.

La prudence s’impose en cas d’administration de modafinil chez despatients présentant un trouble bipolaire simultané en raison du risque deprécipitation possible d’un épisode mixte/maniaque chez ces patients.

Le modafinil peut provoquer ou aggraver un comportement agressif ou hostile.Il convient de surveiller étroitement l’apparition ou l’aggravation d’untel comportement chez les patients traités par le modafinil. En cas de survenuede ces symptômes, l’arrêt du modafinil peut s’avérer nécessaire.

Il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avantl’instauration du traitement par modafinil. Les patients présentant desanomalies de l’ECG doivent être adressés à un spécialiste pour un bilancomplémentaire et la mise en place d’un traitement avant d’envisager dedébuter le traitement par modafinil.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveilléesré­gulièrement chez les patients recevant le modafinil. Le traitement parmodafinil doit être interrompu en cas de survenue d’arythmies oud’hypertension modérée à sévère et ne doit être repris qu’aprèsévaluation et traitement appropriés de ces troubles.

Les comprimés de modafinil ne sont pas recommandés chez les patientsprésentant des antécédents d’hypertrophie ventriculaire gauche ou de cœurpulmonaire ainsi que chez les patients présentant un prolapsus valvulairemitral et qui ont présenté un prolapsus valvulaire mitral au cours d’untraitement antérieur par des stimulants du SNC. Ce syndrome peut se manifesterpar des anomalies ischémiques à l’ECG, une douleur thoracique ou desarythmies.

Le modafinil stimulant l’état de veille, il convient d’être attentifaux signes d’insomnie.

Les patients doivent être informés que le modafinil ne constitue pas unsubstitut du sommeil et qu’une bonne hygiène du sommeil doit être maintenue.Les mesures garantissant une bonne hygiène du sommeil peuvent inclure uneévaluation de la consommation de caféine.

Chez les femmes sexuellement actives en âge de procréer, une contraceptiondoit être instaurée avant le traitement par le modafinil. L'efficacité descontraceptifs stéroïdiens pouvant être diminuée en cas d'association avec lemodafinil, l’utilisation de méthodes contraceptives alternatives ousimultanées est recommandée, et ce pendant deux mois après l'arrêt dumodafinil (voir également rubrique 4.5 pour les interactions potentielles avecles contraceptifs stéroïdiens).

Les études ayant montré un faible risque de dépendance avec le modafinil,la possibilité de dépendance en cas d'utilisation au long cours ne peut doncpas être totalement exclue.

La prudence s’impose en cas d’administration du modafinil chez despatients ayant des antécédents d’alcoolisme, d’abus médicamenteux ou detoxicomanie.

MODAFINIL MYLAN PHARMA 100 mg, comprimé contient du lactose monohydraté.Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le modafinil peut augmenter son propre métabolisme par induction del'activité du CYP3A4/5 mais l'effet est modeste et il est peu probable qu'ilait des conséquences cliniques significatives.

Anti-épileptiques

Les concentrations plasmatiques du modafinil peuvent être diminuées en casde co-administration d’inducteurs puissants de l’activité du cytochromeP450, tels que la carbamazépine et le phénobarbital. Du fait d'une possibleinhibition du CYP2C19 par le modafinil et de l’inhibition du CYP2C9, laclairance de la phénytoïne peut être diminuée en cas d’administrati­onconcomitante avec le modafinil. Les signes de toxicité de la phénytoïnedoivent être surveillés et des mesures répétées de la concentration­plasmatique de phénytoïne peuvent être appropriées lors de l’instaurationdu traitement ou de l’arrêt du traitement par le modafinil.

Contraceptifs stéroïdiens

L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en raisonde l'induction du CYP3A4/5 par le modafinil. Des méthodes contraceptive­salternatives ou simultanées sont recommandées chez les patientes traitées parle modafinil. Pour une contraception efficace, ces méthodes doivent êtrepoursuivies pendant deux mois après l'arrêt du traitement par modafinil.

Antidépresseurs

De nombreux antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine sont fortement métabolisés par le CYP2D6. Chez lespatients présentant un déficit en CYP2D6 (environ 10 % d'une populationcau­casienne), une voie métabolique normalement accessoire impliquant le CYP2C19devient plus importante. Le modafinil pouvant inhiber le CYP2C19, des doses plusfaibles d'antidépresseurs peuvent être nécessaires chez ces patients.

Anticoagulants

Du fait de l’inhibition possible du CYP2C9 par le modafinil, la clairancede la warfarine peut être diminuée en cas d’administration concomitante dumodafinil. Le temps de Quick doit être surveillé régulièrement pendant lesdeux premiers mois de traitement par le modafinil ainsi que lors desmodifications de posologie de modafinil.

Autres médicaments : la clairance des substances métaboliséesprin­cipalement par le CYP2C19, telles que le diazépam, le propranolol etl’oméprazole, peut être diminuée en cas de co-administration de modafinilet une réduction de la dose peut être nécessaire. De plus, des études invitro ont montré une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans deshépatocytes humains qui, si elle se produit in vivo, pourrait diminuer lesconcentrations sanguines des médicaments métabolisés par ces enzymes, endiminuant éventuellement leur efficacité thérapeutique. Les résultatsd’études cliniques d’interactions semblent indiquer que les effets les plusimportants peuvent concerner les substrats du CYP3A4/5 qui subissent uneélimination présystémique significative, en particulier par les enzymes CYP3Adans les voies digestives (par exemple, la ciclosporine, les inhibiteurs de laprotéase du VIH, la buspirone, le triazolam, le midazolam et la plupart desinhibiteurs calciques et des statines). Il a été rapporté une réduction de50 % de la concentration de ciclosporine chez un patient aprèsl’instauration d’un traitement concomitant par le modafinil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base d'une expérience humaine limitée provenant d'un registre desgrossesses et de notifications spontanées, le modafinil est suspecté d’êtreà l’origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendantla grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le modafinil ne doit pas être utilisépendant la grossesse. Les femmes enâge de procréer, doivent utiliser une contraception efficace. Le modafinilpouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, des méthodes decontraception supplémentaires doivent être utilisées (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl’animal ont mis en évidence l’excrétion du modafinil/de métabolites dansle lait (voir rubrique 5.3).

Le modafinil ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Il n’existe pas de données concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du modafinildoivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal.Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patientsprenant du modafinil, il convient de réévaluer périodiquement le niveau desomnolence et, le cas échéant, de recommander aux patients d’éviter deconduire ou d’effectuer d’autres activités potentiellement dangereuses. Deseffets indésirables tels que vision trouble ou étourdissements peuventégalement avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essaiscliniques et/ou après la mise sur le marché. La fréquence des effetsindésirables considérés comme ayant au moins une relation possible avec letraitement dans les essais cliniques conduits chez 1 561 patients prenant dumodafinil sont présentés selon la convention suivante :

· très fréquents (≥1/10) ;

· fréquents (≥1/100, <1/10) ;

· peu fréquents (≥1/1 000, <1/100) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la céphalée, quitouche environ 21 % des patients. Elle est d’intensité légère oumodérée, dose-dépendante et disparaît en quelques jours.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Des décès sont survenus suite à un surdosage en modafinil seul ou enassociation avec d’autres médicaments.

Les symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage avec le modafinil,seul ou en association avec d'autres médicaments, ont été : insomnie ;symptômes neurologiques centraux tels qu’impatiences, désorientation,con­fusion, agitation, anxiété, excitation et hallucinations ; troublesdigestifs tels que nausées et diarrhée ; et troubles cardiovasculaires telsque tachycardie, bradycardie, hypertension et douleur thoracique.

Conduite à tenir :

L’induction de vomissements ou un lavage gastrique doivent êtreenvisagés. Une hospitalisation et la surveillance de l'état psychomoteur, unmonitorage cardiovasculaire ou une surveillance du patient jusqu'à résolutiondes symptômes sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycho-analeptiques sympathomiméti­quesd'action centrale, code ATC : N06BA07.

Le modafinil présente un effet éveillant chez un certain nombred’espèces animales ainsi que chez l'Homme. Les mécanismes précis parlesquels le modafinil exerce un effet éveillant sont inconnus.

Dans des modèles non cliniques, le modafinil a peu ou pas d’interactionavec les récepteurs impliqués dans la régulation des états de sommeil et deveille (par exemple, adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine,méla­tonine, noradrénaline, orexine et sérotonine). Par ailleurs, le modafiniln’inhibe pas les activités des enzymes suivantes : adénylyl cyclase,catéchol-O-méthyltransférase, acide glutamique décarboxylase MAO-A ou B,monoxyde d’azote synthétase, phosphodiestérases II-VI, ou tyrosinehydro­xylase. Le modafinil n’est pas un agoniste direct des récepteurs de ladopamine, mais les données in vitro et in vivo montrent que le modafinil se lieau transporteur de la dopamine et inhibe la recapture de ce neurotransmet­teur.L’effet éveillant du modafinil est inhibé par les antagonistes desrécepteurs D1/D2, suggérant ainsi l’existence d’une activité agonisteindirecte.

Le modafinil ne semble pas être un agoniste direct des récepteursadré­nergiques a1. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de lanoradrénaline et inhibe sa recapture ; cette interaction est plus faible quecelle observée avec le transporteur de la dopamine. L’effet éveillant dumodafinil est atténué par la prazosine (antagonistes des récepteursadré­nergiques- α1). En revanche, dans d’autres systèmes de dosage, lemodafinil est inactif sur les vas deferens répondant aux agonistes desrécepteurs adrénergiques-α.

Dans des modèles non cliniques, des doses éveillantes équivalentes deméthylphénidate et d’amphétamine augmentent l’activation neuronale dansl’ensemble du cerveau ; contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques,le modafinil a un effet principalement dans les zones cérébrales impliquéesdans la régulation de l’éveil, du sommeil, de la veille et de lavigilance.

Chez l'Homme, le modafinil restaure et/ou améliore le niveau d'éveil et ladurée de l’état de veille et de la vigilance diurne de façondose-dépendante. L'administration de modafinil provoque des changementsélec­trophysiologi­ques conduisant à une augmentation de la vigilance et àune amélioration des mesures objectives de la capacité à maintenir l’étatde veille.

L’efficacité du modafinil chez les patients atteints du syndromed’apnées obstructives du sommeil (AOS) et qui présentent une somnolencediurne excessive malgré un traitement par pression positive continue (PPC) desvoies respiratoires a été étudiée au cours d’essais cliniques randomiséscontrôlés à court terme. Bien que des améliorations statistiquemen­tsignificatives aient été observées sur la somnolence, l’amplitude del’effet ainsi que le taux des répondeurs au modafinil, évalués par desmesures objectives, ont été faibles et limités à une petite sous-populationdes patients traités. En conséquence et compte tenu du profil de sécuritéconnu du modafinil, les risques sont supérieurs au bénéfice démontré. Troisétudes épidémiologiques, toutes conçues selon un modèle observationnel àlong terme, ont été menées à l’aide de bases de données administrativesafin d’évaluer le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire lié aumodafinil. L’une des trois études a semblé indiquer une augmentation du tauxd’incidence des AVC chez les patients traités par le modafinil parcomparaison avec les patients non traités par le modafinil. Cependant, lesrésultats n’ont pas été similaires sur l’ensemble des trois études.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le modafinil est un composé racémique dont les énantiomères ont despropriétés pharmacocinétiques différentes. Chez l’adulte, la demi-vied’élimination (T1/2) de l’isomère R est le triple de celle del’isomère S.

Le modafinil est bien absorbé, avec une concentration plasmatique maximaleatteinte approximativement entre 2 à 4 heures après l’administration.

La présence d’aliments n'a pas d’effet sur la biodisponibilité totaledu modafinil ; cependant, l’absorption (tmax) peut être retardée d'environune heure lorsqu’il est administré pendant un repas.

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ60 %), principalement à l'albumine, ce qui indique qu’il existe un faiblerisque d'interactions avec des médicaments présentant une forte liaison

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le principal métabolite (40 à50 % de la dose), le modafinil acide, n’a aucune activitépharma­cologique.

L'excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale,avec une faible proportion éliminée sous forme inchangée (<10 % de ladose). La demi-vie d'élimination efficace du modafinil après des dosesmultiples est d’environ 15 heures.

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires etindépendantes du temps. L’exposition systémique augmente proportionnelle­mentà la dose dans l’intervalle compris entre 200 et 600 mg.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatininejusqu’à 20 ml/mn) ne modifie pas significativement les propriétésphar­macocinétiques du modafinil administré à la posologie de 200 mg, maisl’exposition au modafinil acide a été augmentée d’un facteur 9. Lesdonnées sur la sécurité d’emploi et l’efficacité du modafinil chez despatients atteints d’insuffisance rénale ne sont pas informatives.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose, la clairance orale du modafinil aété réduite d’environ 60 % et la concentration à l’état d’équilibrea doublé par rapport aux valeurs chez des sujets sains. La posologie dumodafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Les données sont limitées sur l’utilisation du modafinil chez le sujetâgé. Compte tenu du risque de diminution de la clairance et del’augmentation de l’exposition systémique, il est recommandé que lespatients âgés de plus de 65 ans commencent le traitement à une dosequotidienne de 100 mg.

Population pédiatrique

Pour les patients âgés de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée estd’approxima­tivement 7 heures, et augmente avec l’âge jusqu’à desvaleurs approchant celles de l’adulte (approximativement 15 heures). Ladifférence de clairance est partiellement compensée par la taille plusréduite et le poids inférieur des patients plus jeunes résultant en uneexposition comparable après l’administration de doses similaires. Desconcentrations supérieures de l’un des métabolites circulants, le modafinilsulfone, sont observées chez l’enfant et l’adolescent par rapport àl’adulte.

Par ailleurs, après des administrations répétées de modafinil chezl’enfant et l’adolescent, une réduction dépendante du temps del’exposition systémique est observée, montrant un plateau après environ6 semaines. Lorsque l’état d’équilibre est atteint, les propriétésphar­macocinétiques du modafinil ne sont pas modifiées en poursuivant letraitement pendant un an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration unique et répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ontpas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Néanmoins, l’exposition plasmatique au modafinil chez les animaux a étégénéralement inférieure ou similaire à celle attendue chez l'Homme.

À des taux d’expositions similaires à la dose recommandée chezl’Homme, le modafinil a légèrement augmenté le temps d’accouplement chezles rats femelles, et a induit des effets embryotoxiques, mais pas tératogèneschez deux espèces (rats et lapins). Dans l’étude péri-post-natale chez lerat, le nombre de mortinaissances a légèrement augmenté à des expositionsin­férieures aux taux humains, mais le développement post-natal n'a pas étéaffecté de manière négative à des expositions similaires aux taux humains.La concentration de modafinil dans le lait a été environ 11,5 fois plusélevée que dans le plasma.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté,

Croscarmellose sodique,

Povidone,

Stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

Flacon (PEHD) : 4 mois après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PVD­C/Aluminium).

30 ou 100 comprimés en flacon opaque blanc en polyéthylène de hautedensité (PEHD) contenant de la ouate et un dessiccant et muni d’un bouchon enpolypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 516 5 5 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PVD­C/Aluminium). Boîte de 30.

· 34009 301 516 7 9 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PVD­C/Aluminium). Boîte de 60.

· 34009 301 516 8 6 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PVD­C/Aluminium). Boîte de 90.

· 34009 301 516 9 3 : Comprimés en flacon opaque blanc (PEHD). Boîtede 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes et/ou auxservices spécialisés en neurologie et aux médecins exerçant dans les centresdu sommeil.

Renouvellement non restreint.

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