MODUCREN, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MODUCREN, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Chlorhydrated'a­miloride.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2,5 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapiepar bêta-bloquant ou par diurétique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est d'un comprimé par jour en une prisematinale.

En cas de contrôle tensionnel insuffisant, une réévaluation du traitementsera fa­ite.

Enfant

La tolérance du chlorhydrate d'amiloride n'ayant pas été étudiée chezl'enfant, MODUCREN n'est pas recommandé en pédiatrie.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Liées au timolol

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· asthme ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives,

· insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés,

· angor de Prinzmetal,

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· bradycardie (< 45–50 contractions par minute),

· maladie de Raynaud et troubles circulatoires périphériques,

· phéochromocytome non traité,

· hypotension,

· hypersensibilité au timolol ou aux excipients,

· association à la floctafénine, au sultopride (voir rubrique 4.5).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide et à l'amiloride

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité aux sulfamides,

· insuffisance rénale modérée à sévère,

· encéphalopathie hépatique,

· hyperkaliémie : la spécialité ne doit pas être utilisée lorsque letaux de potassium sérique est élevé, supérieur à 5,5 mmol par litre,

· association à d'autres diurétiques hyperkaliémiants, aux sels depotassium (sauf en cas d'hypokaliémie) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées au timolol

Liées à l’hydrochlorot­hiazide

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent généralement dansun délai de quelques heures à quelques semaines après l’initiation dutraitement. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent être envisagées sila pression intraoculaire demeure non contrôlée. En l’absence de traitement,le glaucome à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente. Letraitement initial consiste à interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Des antécédents allergiques aux sulfamides ou à lapénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d’un glaucomeaigu à angle fermé.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, MODUCREN doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide et à l'amiloride

Hyperkaliémie

Toute prescription d'un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'associationde plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenued'évène­ments intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classesthérape­utiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'unehyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX-2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de lanatrémie, et de la fonction rénale :

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification detraitement.

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques.

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Liées au timolol

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement, le médicamentsera administré sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle.

Sujet âgé

Le traitement sera débuté par une posologie faible. Une surveillanceétroite sera effectuée pendant toute la durée du traitement.

Insuffisance rénale et hépatique (à l'exception de l'insuffisance rénalemodérée ou sévère).

Elles peuvent nécessiter une surveillance attentive des patients (voirrubrique 4.3).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'auto-surveillancegly­cémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, enparticulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patientest traité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre laréapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

o chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants,

o en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées.

o la majoration du risque anaphylactique liée à la prise desbêta-bloquants devra être prise en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont capables de masquer certains signes, en particulierles signes cardiovasculaires.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide et à l'amiloride

Equilibre hydroélectrolytique :

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4­.9).

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

· Glycémie

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique.

· Acide urique

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

· Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques en particulier ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 *µmol/l pour unadulte ou clairance de la créatinine au-dessus de 30 ml/min).

Fonction rénale

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale ; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et dusexe :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

Avec

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

· Réactions en rapport avec la diurèse chez le cirrhotique : Les effetsindésirables sont plus fréquents chez les cirrhotiques ascitiques, car cesmalades supportent mal les modifications de l'équilibre électrolytique et ontdéjà souvent une hypokaliémie par hyperaldostéronisme secondaire. On asignalé occasionnellement l'apparition d'une encéphalopathie hépatique, avectremblements, confusion et coma, chez des malades traités par le chlorhydrated'a­miloride seul ou par l'hydrochlorot­hiazide.

Chez les cirrhotiques, sous chlorhydrate d'amiloride seul, un ictèreassocié à l'affection hépatique sous-jacente s'est aggravé dans quelquescas, mais la relation de cause à effet avec le médicament n'est pascertaine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées au timolol

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction desréactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade depointes

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par des bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de cetraitement.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem, vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque (synergie des effets).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Antiarythmiques (propafénone et médicaments de classe IA : quinidine,hydro­quinidine, disopyramide)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(ré­duction des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Clonidine, bêta-bloquants non cardio-sélectifs

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement.

Précaution d'emploi : éviter l'arrêt brutal du traitement. Surveillancecli­nique.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement,l'au­tosurveillance sanguine.

+ Lidocaïne (décrit pour le propranolol, le métoprolol et le nadolol)

Augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne, avec majoration possibledes effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution du métabolismehé­patique de la lidocaïne).

Adapter la posologie de la lidocaïne. Surveillance clinique, ECG etéventuellement, des taux plasmatiques de lidocaïne pendant le traitementbêta-bloquant et après son arrêt.

+ Produits de contraste iodés

En cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés,réduction par les bêtabloquants des réactions cardiovasculaires decompensation.

Le traitement par le bêta-bloquant doit être arrêté chaque fois que celaest possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensabledu traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimationadaptés.

+ Tacrine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Antagonistes du calcium : dihydropyridines (amlodipine, félodipine,la­cidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptiblede s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser laréaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussionhé­modynamique excessive.

+ Méfloquine

Risque de bradycardie (effets bradycardisants additifs).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide et à l'amiloride

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risqueest particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium,notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium,tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindrerisque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentsdéjà mentionnés dans ce chapitre.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Sil'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie etadaptation de la posologie du lithium.

+ Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointe(astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine,spar­floxacine, terfénadine, vincamine) (pour le sultopride, voir‘’Associations contre-indiquées liées au timolol’’)

Torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même quela bradycardie et un espace QT long préexistant).

Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner destorsades de pointe en cas d'hypokaliémie.

+ Autres hypokaliémiants

Amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voiegénérale), tétracosactide, laxatifs stimulants : risque majoréd'hypoka­liémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin,correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique­digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillancede la kaliémie et, s'il y a lieu ECG.

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium,spi­ronolactone, triamtérène)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG, et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes :antiarythmiques du groupe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),a­miodarone, brétylium, sotalol

Torsade de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même quela bradycardie et un espace QT long préexistant). Prévention del'hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance de l'espace QT. En casde torsade, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînementé­lectrosystoli­que).

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calciums (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémants).

Liées à l'association

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canréonate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l'insuffisantrénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie et la bradycardie sont des facteurs favorisants).

(sauf s'il existe une hypokaliémie).

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (sauf s'il existe unehypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), notamment chezl'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Ciclosporine

Risque d'insuffisance rénale fonctionnelle, même en l'absence dedéplétion hydrosodée, avec hyperkaliémie potentiellement létale (additiondes effets hyperkaliémiants).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sauf s'il existe unehypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes del'angiotensine II

1– Risque lié à l'hydrochlorot­hiazide et à l'amiloride

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

2– Risque lié à l'amiloride

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, avec desdoses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg enéquivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV(NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée parl'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse) :

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique dudiurétique si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales.

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Lié au timolol

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec les bêta-bloquants n'ontpas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né et la mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance : si cette rémanence est le plus souventsans conséquence clinique, il peut néanmoins survenir une défaillancecar­diaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique4.9), en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP); par ailleursbrady­cardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées.

Lié à l'amiloride

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique del'amiloride lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

En règle générale, l'administration de diurétiques thiazidiques etapparentés doit-être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituerle traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiquespeuvent, en effet, entraîner une ischémie fœtoplacentaire, avec un risqued'hypotrophie fœtale.

Par ailleurs dans de rares cas, un ictère fœtal ou néonatal et desthrombocyto­pénies néonatales sévères ont été rapportés.

MODUCREN est déconseillé au cours de la grossesse.

L'allaitement est déconseillé en cas de traitement par MODUCREN.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'utilisation de ce médicament peut entraîner chez les conducteurs devéhicules et utilisateurs de machines des risques de somnolence.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquents sont généralement bénins :troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhées),as­thénie, insomnies, cauchemars, voire dépression, syndrome de Raynaud,froideur ou paresthésies des extrémités.

Rarement : impuissance.

Possibilité de :

· bradycardie sévère, le cas échéant, bloc auriculo-ventriculaire,hy­potension, aggravation d'angor,

· insuffisance cardiaque,

· crise d'asthme,

· hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

· aggravation d'une claudication intermittente existante.

Ont été signalés avec une faible fréquence :

· manifestations cutanées incluant urticaire, angiœdème (œdème deQuincke), éruption psoriasiforme (voir rubrique 4.4).

· céphalées, faiblesse musculaire, asthénie, malaises, douleursthoraciques et lombaires,

· arythmie, tachycardie, hypotension orthostatique, angor, signesd'intoxi­cation digitalique,

· anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleursabdomi­nales, hémorragies gastro-intestinales, troubles de l'appétit,ballon­nement abdominal, soif, hoquet,

· élévation de la kaliémie (> 5,5 mEq/l), goutte, déshydratationavec hypovolémie, hyponatrémie justifiant la réduction de posologie oul'arrêt du traitement,

· rash, prurit, bouffées vasomotrices,

· douleurs des jambes, crampes musculaires, douleurs articulaires,

· étourdissements, vertiges, paresthésies, léthargie,

· insomnie, nervosité, confusion mentale, dépression, somnolence,

· dyspnée,

· troubles visuels transitoires, congestion nasale, dysgueusie,

· impuissance, dysurie, nycturie, incontinence.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec chacun descomposants :

· Avec le chlorhydrate d'amiloride :

o anomalies de la fonction hépatique,

o activation d'ulcère gastroduodénal probablement pré-existant,

o anorexie, nausées, vomissements, douleurs ou ballonnement abdominaux,con­stipation et diarrhée,

o sécheresse de la bouche et soif, paresthésies, vertiges, faiblessegénérale, fatigabilité, crampes musculaires et hypotension orthostatique,

o risque d'hyperkaliémie, d'encéphalopathie (voir rubrique 4.4),d'hypona­trémie, anémie aplasique, neutropénie,

o rash, prurit,

o céphalées, douleurs thoraciques,

o troubles psychiques tels que confusion, somnolence, troubles visuelstransi­toires,

o toux, dyspnée.

· Avec l'hydrochlorot­hiazide :

o nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées,rarement constatés et cédant le plus souvent à une diminution deposologie,

o possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminéprée­xistant, syndrome de Lyell (exceptionnel),

o choc anaphylactique, fièvre,

o angéite nécrosante,

o hépatite cholestatique, pancréatite :

En cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopat­hiehépatique (voir rubriques 4.4 et 4.3),

o glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypercalcémie­exceptionnelle,

o peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont étérapportés (voir rubrique 4.4), hypersialhorrée, urticaire,

o syndrome des jambes sans repos,

o détresse respiratoire, pneumonie,

o vision trouble transitoire, xanthopsie,

o agranulocytose, aplastie médullaire, anémie hémolytique, leucopénie,purpura, thrombocytopénies,

o déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèseintensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque,

o hyponatrémie avec hypovolémie, à l'origine d'une déshydratation etd'une hypotension orthostatique, voire d'un syndrome confusionnel. La perteconcomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalosemétabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sontfaibles,

o augmentation des lipides plasmatiques à forte dose,

o tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes),

o fréquence « indéterminée » : cancer de la peau non mélanome(carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde), affections oculaires(épan­chement choroïdien, myopie aigüe, glaucome à angle fermé),

o fréquence « très rare » : syndrome de détresse respiratoire aiguë(SDRA) (voir rubrique 4.4).

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données disponibles chez l'homme. On ne sait pas si lemédicament est dialysable. Les signes et les symptômes les plus probables encas de surdosage sont la déshydratation et le déséquilibreé­lectrolytique.

MODUCREN doit être arrêté et le malade surveillé attentivement. Il n'y apas d'antidote spécifique. Le traitement est symptomatique.

En cas d'hyperkaliémie, des mesures efficaces doivent être prises afin dela diminuer.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie).

Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotensionar­térielle, crampes, vertiges, somnolence, état confusionnel, polyurie ouoligurie, allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à restaurer l'équilibrehydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. Lacorrection d'une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl'administration par voie veineuse :

· d'atropine, 1 à 2 mg en bolus,

· de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'uneperfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire, soit d'isoprénaline en injection lente à la dosede 15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantitétotale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg, ou soit de dobutamine2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompension cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée parbêta-bloquants :

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANTS, THIAZIDIQUES ET AUTRESDIURETIQUES, code ATC : C07DA06.

Médicament antihypertenseur qui associe les principes actifs del'hydrochlo­rothiazide (diurétique augmentant l'excrétion du chlore et dusodium), du chlorhydrate d'amiloride (diurétique épargneur du potassium et dumagnésium) et du maléate de timolol (bêta-bloquant dénué d'effetanesthésique local et n'ayant pas d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

Les activités antihypertensives de ces molécules s'additionnent.

Aux doses étudiées, le pouvoir hypotenseur de MODUCREN s'est révélésupérieur à celui du maléate de timolol seul ainsi qu'à celui d'uneassociation de chlorhydrate d'amiloride et d'hydrochlorot­hiazide.

L'excrétion de magnésium due à l'association amiloride –hydrochlorothiazide s'est révélée inférieure à celle qui est observée avecles thiazidiques ou les diurétiques de l'anse lorsqu'ils sontutilisés seuls.

L'action de l'hydrochlorot­hiazide commence en général à se manifester2 heures après la prise. Son activité diurétique et natriurétique atteintson maximum vers la 4ème heure. Toutefois, l'activité diurétique de cemédicament ne se maintient à un niveau efficace que pendant à peu près12 heures. L'effet d'épargne potassique du chlorhydrate d'amiloride commenceà se manifester 2 heures après la prise et atteint son maximum entre la 6èmeet la 10ème heure après l'administrati­on orale.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % :1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé (60 à 80%). La demi-vied'élimination est de 1,7 heure environ au cours des dix premières heures,ensuite de 5,6 à 14,8 heures. Son élimination se fait essentiellement parvoie rénale (70% dans les 48 heures), sous forme inchangée, par filtrationglo­mérulaire et sécrétion tubulaire.

L'hydrochlorot­hiazide franchit la barrière placentaire, il passe dans lelait maternel.

Timolol

Le maléate de timolol est rapidement absorbé après administration orale :son taux plasmatique devient mesurable en moins d'une demi-heure et le restependant 12 heures; le pic de concentration plasmatique est atteint en une àdeux heures.

L'élimination du maléate de timolol et de ses métabolites estessentiellement rénale.

Le maléate de timolol a une demi-vie de 4 à 5 heures. Il est excrétépar le rein après métabolisation partielle au niveau hépatique.

Chez la femme, le rapport concentration plasmatique/con­centration dans lelait maternel se situe en moyenne autour de 0,8.

Amiloride

L'amiloride est partiellement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Lepic de concentration sérique est atteint en 3 à 4 heures. Il est excrétésous forme inchangée dans les urines. Sa demi-vie est voisine de 6 heures.

La biodisponibilité de chacun des constituants de MODUCREN est la même quecelle de chacun d'eux administré séparément.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon STA-RX 1500, indigotine (E132), stéaratede magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 322 093 7 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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