MODURETIC, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MODURETIC, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dihydrate d'amiloride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5,68 mg

Quantité correspondant à chlorhydrate d'amiloride anhydre......­.............­.............­.............­..... 5,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose et laque aluminique jaune orangé S(E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Œdèmes d'origine cardiaque.

· Hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide.

· Ascite et œdèmes des cirrhotiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Œdèmes cardiaques

Le traitement doit être débuté à la posologie de 1 ou 2 compriméspar jou­r.

Cette posologie peut être augmentée mais ne doit pas dépasser4 comprimés par jour. La posologie optimale est déterminée en fonction de laréponse diurétique et du taux de potassium sérique. Une fois la diurèsedéclenchée, on peut tenter de réduire la posologie en vue d'un traitementd'en­tretien et administrer le médicament sur un mode discontinu.

Hypertension artérielle

La posologie habituelle est de 1/2 comprimé par jour.

Ascite des cirrhotiques (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être débuté par de petites doses : 1/2 à 1 comprimépar jour. La posologie peut être augmentée progressivement jusqu'audéclen­chement d'une diurèse efficace. La posologie de MODURETIC, comprimésécable ne doit pas dépasser 2 comprimés par jour. La posologie dutraitement d'entretien peut être plus faible que celle nécessaire audéclenchement de la diurèse. On peut donc tenter une réduction des dosesquotidiennes lorsque le poids du malade s'est stabilisé.

Une progression graduelle de la perte de poids est particulièremen­tsouhaitable chez les cirrhotiques afin de diminuer le risque d'effetssecondaires induits par le traitement diurétique.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hyperkaliémie : la spécialité ne doit pas être utilisée lorsque letaux de potassium sérique est élevé (supérieure à 5,5 mmol/litre).

· Encéphalopathie hépatique.

· Insuffisance rénale aiguë ou chronique.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou aux sulfamides.

· Association au potassium (sels), aux diurétiques hyperkaliémiants saufs'il existe une hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de grossesse etd'allaitement (voir rubrique 4.6), en association avec le lithium, les IEC, lesinhibiteurs de l'angiotensine II (sauf s'il existe une hypokaliémie), laciclosporine, le tacrolimus, les médicaments non antiarythmiques donnant destorsades de pointes (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

Toute prescription d'un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'associationde plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenued'évé­nements intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) ;

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémian­tset/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classesthérape­utiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'unehyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II),anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de laCOX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),im­munosuppresse­urs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime ;

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de lanatrémie, et de la fonction rénale :

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification detraitement.

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

En cas d'atteinte hépatique les diurétiques thiazidiques peuvent induireune encéphalopathie hépatique. En cas de survenue d'une telleencéphalo­pathie, le diurétique doit immédiatement être interrompu.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une ré-administration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquerdes réactions allergiques.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide a été observé dansdeux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’hydrochlorot­hiazide pourraientcon­stituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’hydrochlorot­hiazide doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une expositionlimitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protectionadéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risquede cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinéesrapi­dement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.L'uti­lisation d’hydrochlorot­hiazide peut également devoir êtrereconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussirubrique 4.8).

Troubles oculaires

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Bien que l'hydrochlorot­hiazide soit un sulfonamide, seuls des casisolés associés à l'utilisation de MODURETIC ont été rapportés jusqu'àprésent. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d'une diminution del'acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralementdans les heures à quelques semaines suivant le début du traitement. Leglaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanentede la vision. Le traitement primaire consiste à interrompre la prise demédicament le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ouchirurgicaux rapides pourraient être envisagés si la pression intraoculairereste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu àangle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou àla pénicilline.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, MODURETIC doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Equilibre hydroélectrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentéespar les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubrique 4.8).

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

· Glycémie

Il importe, chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'hypokaliémie.

· Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques avec ou sans crises de goutte, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptéeen fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

· Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques en particulier ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 200 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la fonction rénale évaluée par la clairance calculéede la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et dusexe du patient, selon la formule de Cockroft, par exemple :

Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

avec

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par0,85. L'hy­povolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite parle diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de lafiltration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'uréesanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle­transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale maispeut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

· Réactions en rapport avec la diurèse chez le cirrhotique : les effetsindésirables sont plus fréquents chez les cirrhotiques ascitiques, car cesmalades supportent mal les modifications de l'équilibre électrolytique et ontdéjà souvent une hypokaliémie par hyperaldostéronisme secondaire. On asignalé occasionnellement l'apparition d'une encéphalopathie hépatique, avectremblements, confusion et coma, chez des malades traités par le chlorhydrated'a­miloride seul ou par l'hydrochlorot­hiazide. Chez les cirrhotiques, souschlorhydrate d'amiloride seul, un ictère associé à l'affection hépatiquesous-jacente s'est aggravé dans quelques cas, mais la relation de cause àeffet avec le médicament n'est pas certaine.

· Acidose respiratoire ou métabolique : la thérapeutique­antikalidiuré­tique ne doit être instituée qu'avec précaution chez des sujetsatteints d'affection cardio-respiratoire grave ou de diabète décompensémenacés d'acidose respiratoire ou métabolique.

· Une rupture de l'équilibre acido-basique perturbe le rapport potassiumextra cellulaire/po­tassium intracellulaire et l'apparition d'une acidose peuts'accompagner d'une augmentation rapide de la kaliémie.

· Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé aété observée au cours d'un traitement par thiazidique.

· L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes(astémizole, bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,pen­tamidine, sparfloxacine, sultopride, vincamine) :

Torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même quela bradycardie et un espace QT long préexistant).

Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner destorsades de pointes, en cas d'hypokaliémie.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs del'angiotensine II :

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un antagoniste de l’angiotensine II ou par un IEC en cas de déplétionhydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’antagoniste de l’angiotensine II ou par l'IEC, et réintroduire undiurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’antagoniste del’angiotensine II ou d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d’IEC, éventuellement après réductionde la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’antagoniste de l’angiotensine II oupar l'IEC.

+ Autres hypokaliémiants

Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale),tétra­cosactide, laxatifs stimulants :

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium,spi­ronolactone, triamtérène) :

L'association rationnelle utile pour certains patients n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG, et s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement, ECG.

+ Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes :antiarythmiques du groupe la quinidine, hydroquinidine, disopyramide,a­miodarone, brétylium, sotalol :

Torsade de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même quela bradycardie et un espace QT long préexistant).

Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance del'espace QT. En cas de torsades, ne pas administrer d'antiarythmi­que(entraînement électrosystolique).

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie.

Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneursde potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en oeuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentsdéjà mentionnés dans ce chapître.

(Sauf s'il existe une hypokaliémie)

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canréonate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Potassium (sels de)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs del’angiotensine II

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsiqu’en cas d’hypokaliémie :

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'E.C.G. et s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le cas de l'insuffisance­cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétiquehypo­kaliémiant à faibles doses)

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV(NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée parl'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse :

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis 1 fois par moisensuite).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase-2

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque lacréatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et12 mg/litre (110 micromoles/li­tre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal avec l'uneou l'autre substance.

En clinique, il n'existe pas de données avec l'amiloride ; l'utilisation del'hydrochlo­rothiazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'aapparemment révélé aucun effet malformatif particulier à ce jour. Toutefois,des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquencesd'une exposition en cours de grossesse. De rares cas de thrombocytopé­niesnéonatales sévères ont été rapportées avec l'hydrochlorot­hiazide.

En conséquence, ce médicament est déconseillé pendant la grossesse, et nedoit être réservé qu'aux indications où il n'existe aucune alternativethé­rapeutique.

En particulier, le traitement des œdèmes, de la rétention hydrosodée oude l'HTA gravidique ne constituent pas une indication au traitement pardiurétiques au cours de la grossesse car ceux-ci peuvent entraîner uneischémie fœtoplacentaire avec le risque d'hypotrophie fœtale.

Ce médicament est déconseillé en période d'allaitement en raison :

· d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,

· d'effets indésirables, notamment biologique (kaliémie),

· de l'appartenance de l'hydrochlorot­hiazide aux sulfamides avec risquesd'hémolyse (en cas de déficit en G6PD) et d'allergie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Cette association est en règle générale bien tolérée et des effetsindésirables significatifs n'ont pas souvent été rapportés.

Le risque d'hyperkaliémie (K+ > 5,5 mEq/l) sous cette association estd'environ 1,2 % chez les patients sans insuffisance rénale oudiabète sucré.

Des effets secondaires mineurs attribués au chlorhydrate d'amiloride ontété assez souvent rapportés (_20 %) mais la relation de cause à effet avecle médicament est restée incertaine.

Nausées, anorexie, douleurs abdominales, ballonnement abdominal, et rashscutanés peu graves ont été notifiés et sont probablement dus àl'amiloride.

Les autres effets secondaires rapportés sous cette association sont enrègle générale ceux rencontrés lors des augmentations de diurèse, ou destraitements thiazidiques ou ceux relatifs à la maladie sous-jacente ayantjustifié le traitement.

Les essais cliniques ne montrent pas que l'associationa­miloride/hydrochlo­rothiazide augmente le risque d'effets indésirables parrapport à chaque composant donné isolément.

Sous cette association ont été rapportés :

· choc anaphylactique, céphalées, faiblesse musculaire, fatigue,asthénie, malaises, douleurs thoraciques et lombaires,

· arythmie, tachycardie, hypotension orthostatique, angor, signesd'intoxi­cation digitalique,

· anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleursabdomi­nales, hémorragies gastro-intestinales, troubles de l'appétit,ballon­nement abdominal, soif, hoquet,

· élévation de la kaliémie (> 5,5 mmol/l), goutte, déshydratationavec hypovolémie, hyponatrémie justifiant la réduction de posologie oul'arrêt du traitement,

· rash, prurit, bouffées vasomotrices,

· douleurs des jambes, crampes musculaires, douleurs articulaires,

· étourdissements, vertiges, paresthésies, léthargie,

· insomnie, nervosité, confusion mentale, dépression, somnolence,

· dyspnée,

· troubles visuels transitoires, congestion nasale, dysgueusie,

· impuissance, dysurie, nycturie, incontinence.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec chacun des composantsde l'association.

· anomalies de la fonction hépatique,

· activation d'ulcère gastroduodénal probablement préexistant,

· sécheresse de la bouche,

· anémie aplasique, neutropénie,

· un bloc auriculo-ventriculaire complet est apparu chez un patient déjàatteint d'un bloc incomplet.

· fièvre,

· angéite nécrosante,

· hépatite cholestatique, pancréatite,

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenued'encép­halopathie hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.3),

· glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie,

· peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont étérapportés (voir rubrique 4.4), hypersialorrhée, urticaire,

· syndrome des jambes sans repos,

· troubles respiratoires, pneumonie,

· vision trouble transitoire, xanthopsie,

· agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie,purpura, thrombopénie,

· tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes) – fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome(carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde),

· fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aiguë,glaucome aigu à angle fermé

· fréquence très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)(voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’hydrochlo­rothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques4.4 et 5­.1).

Que les effets secondaires soient modérés ou graves, il faut réduire laposologie de l'association ou interrompre le traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : diurétique et épargneur potassique enassociation / hydrochlorothiazide et épargneur potassique, code ATC :C03EA01

Cette association comporte deux diurétiques, l'hydrochlorot­hiazide etl'amiloride.

Salidiurétique qui agit principalement au niveau du segment cortical dedilution.

Il augmente l'excrétion du sodium, du potassium et du chlore dans deslimites approximativement équivalentes et entraîne en même temps une perte debicarbonate généralement minime. L'hydrochlorot­hiazide ne modifie pas lapression artérielle normale.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide et leCPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’hydrochlo­rothiazide (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée àun odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23 ‑1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68 ‑ 4,31)pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative aété observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une associationpossible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’hydrochlorot­hiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariésà 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose ‑ réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7 ‑ 2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0 – 4,9)pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7 ‑ 10,5) pourla dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussirubrique 4.4).

Le chlorhydrate d'amiloride intervient au niveau des échangessodium/po­tassium dans le tubule contourné distal du néphron avec augmentationde l'excrétion ionique du sodium et diminution de l'excrétion des ionspotassium et hydrogène, en présence ou en l'absence d'aldostérone, ce qui estévocateur d'une action directe sur le tubule.

Il a été démontré que, grâce au chlorhydrate d'amiloride, MODURETIC5 mg/50 mg entraîne une moindre excrétion de magnésium que les diurétiquesthi­azidiques ou de l'anse utilisés seuls.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'action de MODURETIC 5 mg/50 mg commence habituellement 2 à 4 heuresaprès son administration.

Ses effets diurétiques et natriurétiques atteignent leur maximum vers la4ème heure et son activité peut être décelée pendant environ 24 heures.Néanmoins l'effet diurétique efficace du médicament ne persiste que pendantà peu près 12 heures. L'effet d'épargne potassique du chlorhydrated'a­miloride se manifeste 2 heures après son administration et atteint sonmaximum entre la 6ème et la 10ème heure suivant une prise orale.

L'action efficace du médicament persiste pendant au moins 12 heures tandisqu'une activité antikaliurétique peut être décelée pendant 24 heures.

Chez la femme enceinte, l'hydrochlorot­hiazide passe la barrièreplacen­taire, on le retrouve aussi dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, laque d'aluminium de jaune orangé S (E110), gomme guar,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 30 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

· 90 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MSD FRANCE

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 314 924 0 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

· 34009 371 767 8 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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