Résumé des caractéristiques - MOLSIDOMINE BIOGARAN 4 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MOLSIDOMINE BIOGARAN 4 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Molsidomine...........................................................................................................................4 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Angor sévère, rebelle aux posologies usuelles de la molsidomine.
Les comprimés de MOLSIDOMINE BIOGARAN ne sont pas adaptés au traitement dela crise d'angor.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAngor sévère : 1 comprimé, 3 fois par jour (soit 12 mg demolsidomine).
Un 4ème comprimé peut être nécessaire dans certains angors instablesrebelles (soit 16 mg de molsidomine).
La posologie efficace devra être atteinte progressivement en raison durisque de céphalées chez certains sujets.
Mode d’administrationLa posologie quotidienne doit être répartie et ajustée en fonction del'efficacité observée et du rythme d'activité du patient.
4.3. Contre-indications
Ce médicament ne doit pas être prescrit dans les cas suivants :
· hypotension marquée avec état de choc.
o association aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5(sildénafil, tadalafil, vardénafil) (voir rubriques 4.5 et 4.4) :chez toutpatient traité par la molsidomine on ne doit pas prescrire d’inhibiteurs dela phosphodiestérase de type 5 tant que le patient est sous l'action de lamolsidomine.
o En cas de traitement par les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type5, la molsidomine est contre-indiquée.
Chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisodeangineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher parl'interrogatoire la prise éventuelle d’inhibiteurs de la phosphodiestérasede type 5 (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et sitel est le cas de s'abstenir de tout traitement par la molsidomine.
D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai àrespecter avant d'administrer de la molsidomine à un patient exposé auxinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 n'est pas précisément connu,mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.
· l’association des donneurs de monoxyde d’azote (NO) sous quelque formeque ce soit et des stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) est contreindiqué en raison d’un risque élevé d’hypotension (voir rubrique4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formesd’interactions) ;
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'allaitement (voirrubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Association de la molsidomine aux inhibiteurs de la phosphodiestérase detype 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) :
L'association de la molsidomine aux inhibiteurs de la phosphodiestérase detype 5 risque d'entraîner une chute importante et brutale de la pressionartérielle pouvant être notamment à l'origine d'une lipothymie, d'une syncopeou d'un accident coronarien aigu (voir rubrique 4.5 et 4.3).
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué encas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en lactase.
Précautions d'emploi· Une légère baisse de la pression artérielle est habituelle sousmolsidomine. Une certaine prudence est nécessaire chez les malades hypotendus,en particulier chez les sujets âgés et/ou hypovolémiques (déplétionhydrosodée aiguë ou chronique) et chez les patients déjà traités par unesubstance vasodilatatrice.
· Une posologie progressive est recommandée en cas d'insuffisancehépatocellulaire.
· Dénuée de tout effet dépresseur myocardique, la molsidomine peut êtreassociée aux bêta-bloquants. Elle est dépourvue d'effet sur le tissu deconduction.
· La substitution aux dérivés nitrés retard est plus logique quel'association, en raison d'une action commune sur la précharge. Il n'est paslogique d'associer la molsidomine avec les dérivés nitrés d'action prolongéedans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.
· Alcaloïdes de l’ergot de seigle : Une interaction pharmacodynamique(effet antagoniste), entre les donneurs de monoxyde d’azote (NO) et lesalcaloïdes de l’ergot de seigle est possible. L’association des donneurs demonoxyde d’azote avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle n’est pasrecommandée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations contre-indiquées+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil,vardénafil).
Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'étatd'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.
+ Riociguat
Risque d’hypotension importante (effet synergique).
+ L’association de la Molsidomine et des agonistes de la guanylate cyclasesoluble (GCs), récepteur du monoxyde d’azote (NO), est contre indiqué enraison d’un risque élevé d’hypotension (voir rubrique4.3 Contre-indications).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploiLa molsidomine doit être utilisée avec précaution avec les autresmédicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs ou autresmédicaments ayant un effet hypotensif tels que les antidépresseurstricycliques, les neuroleptiques ….) et l’alcool. En effet, les effetshypotensifs peuvent être majorés.
Associations à prendre en compte+ Dapoxétine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.
+ Médicaments abaissant la pression artérielle
Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesresponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentpertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de lamolsidomine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la molsidomine pendant la grossesse.
AllaitementL'allaitement est déconseillé en raison de l'absence de données de passagedans le lait.
FertilitéSans objet.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Des céphalées habituellement modérées et une légère baisse tensionnellepeuvent apparaître en début de traitement.
Les céphalées régressent en général spontanément en quelques jours. Ceseffets peuvent être majorés par la prise simultanée d'autres vasodilatateurs.Une posologie progressive permet d'en réduire la fréquence.
Exceptionnellement, ont été signalés une hypotension orthostatique, destroubles digestifs, des vertiges ou un prurit.
De rares cas de thrombopénie ont été rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Une hypotension importante peut être combattue par la mise du patient endécubitus, tête déclive, avec sur élévation des membres inférieurs et aubesoin par une perfusion intraveineuse de sérum isotonique ou de tout autremoyen d'expansion volémique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autre vasodilatateur en cardiologie, codeATC : C01DX12.
La molsidomine est la première représentante d'une nouvelle familled'antiangoreux, les sydnonimines.
Chez l'animal :La molsidomine augmente la capacitance veineuse de manière durable induisantainsi une réduction du retour veineux. La pression artérielle systémique atendance à s'abaisser et ce phénomène joint à la réduction du retourveineux entraîne une diminution de la tension pariétale du ventricule gaucheet donc de la consommation d'oxygène du myocarde.
Par ailleurs, il provoque une redistribution du sang de l'épicarde versl'endocarde, et ce tout particulièrement au niveau des zones ischémiques.
Il induit une relaxation de la fibre vasculaire lisse, et entraîne ainsi unedilatation des gros troncs épicardiques.
Aux doses thérapeutiques la molsidomine n'affecte pas l'inotropisme etn'augmente que peu ou pas la fréquence cardiaque en dépit du légerabaissement des résistances périphériques.
La molsidomine n'agit pas sur les conductances calciques et est dépourvued'effet sur le système nerveux végétatif.
La molsidomine exerce chez l'animal des propriétés antithrombotiques auniveau coronaire et est capable de limiter la taille de l'infarctusexpérimental.
In vitro, l'action de la molsidomine se situe à deux niveaux :
Fibre musculaire lisse :
o relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire ;
o sans transformation métabolique préalable faisant intervenir lacystéine, ce qui n'expose pas au phénomène de tachyphylaxie ou d'échappementthérapeutique ;
o s'accompagnant d'une augmentation du taux de GMP cyclique.
Plaquette :
Inhibition des phases précoces de l'activation plaquettaire avec pourconséquence une diminution de la sécrétion (ou de la synthèse) desprincipaux agents proagrégants et/ou vasoconstricteurs plaquettaires(sérotonine, PAF acéther, thromboxane) sans modification de la sécrétionendothéliale de prostacycline, vasodilatatrice et antiagrégante.
Ces actions sont analogues à celles qui ont été décrites pour le radicalNO, l'un des principaux facteurs relaxants libérés par l'endothéliumvasculaire (EDRF). Elles sont vraisemblablement dues à la libération directede ce radical au cours des biotransformations subies par la molsidomine.
Ces propriétés pharmacologiques sont retrouvées chez l'homme. Ellesexpliquent que la molsidomine prévienne les manifestations de l'angor d'effortou de repos.
La molsidomine est un donneur de NO (monoxyde d'azote). Le monoxyde d'azotestimule la formation de GMP cyclique; il en résulte une diminution des taux decalcium intracellulaire et une relaxation vasculaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL'absorption intestinale de la molsidomine est rapide et quasi complète chezl'homme : des taux sériques détectables sont obtenus entre la 5ème et la10ème minute qui suivent l'administration et 90 % de la dose ingéréetraversent la barrière intestinale. La résorption sublinguale montre la mêmecinétique.
DistributionLa demi-vie de la molsidomine non transformée varie entre 1 et 2 heures,celle de ces métabolites entre 4 et 5 heures. Elle reste inchangée en casd'insuffisance rénale et augmente en cas d'insuffisance hépato-cellulaire.
BiotransformationLa biodisponibilité élevée sans grandes variations interindividuelles estexpliquée par l'absence d'inactivation au premier passage hépatique. Lamolsidomine est transformée au niveau du foie en ses métabolites actifs(SIN-1, SIN-1A), eux-mêmes secondairement métabolisés en composés inactifs.La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 à 60 minutes.
La fixation protéique de la molsidomine est très faible, inférieure à10 %.
ÉliminationL'élimination de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voierénale : 90 % de la dose ingérée sont retrouvés dans les urines, lamajorité dans les 24 premières heures. L'excrétion biliaire est faible. Iln'y a pas d'accumulation plasmatique ou tissulaire en cas d'administrationrépétée.
Linéarité/non-linéaritéIl existe une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques etl'effet pharmacologique.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamiqueL'action de la molsidomine se manifeste en 20 minutes par voie orale ; parvoie sublinguale, elle apparaît dès la 10ème minute avec la mêmeintensité.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, amidon de maïs,hypromellose, mannitol, stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 355 543 1 4: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 357 480 7 2: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 562 786 7 1: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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