MONOALGIC L.P. 100 mg, comprimé à libération prolongée (UNE PRISE QUOTIDIENNE) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONOALGIC L.P. 100 mg, comprimé à libération prolongée (UNE PRISEQUOTIDIENNE)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé blanc et rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient.

La dose antalgique efficace la plus faible doit toujours être choisie. Unedose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas être dépassée saufcirconstances cliniques particulières. Plusieurs dosages de MONOALGIC L.P. (UNEPRISE QUOTIDIENNE) sont disponibles. Le dosage le plus approprié compte-tenu dela posologie requise devra être utilisé.

Sauf prescription contraire, ce médicament devra être administré commesuit :

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

La dose initiale est de un comprimé L.P. à 100 mg une fois par jour. Ladose habituelle est de un comprimé L.P. à 200 mg une fois par jour, àprendre de préférence en fin de journée. Si le niveau d’antalgie estinsuffisant, la posologie peut être augmentée par paliers de 100 mgjusqu’à 300 mg ou au maximum 400 mg en une prise par jour (voirrubrique 5.1).

Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours dela douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de lasévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

Population pédiatrique

Ce médicament ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés (jusqu'à un âge de 75 ans), en l'absence d'insuffisance­hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de75 ans, en l'absence de données d'efficacité et de sécurité disponibles, cetraitement n'est pas recommandé.

Insuffisance rénale, dialyse et insuffisance hépatique

MONOALGIC L.P. n'est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et/ouhépatique modérée à sévère en l'absence de données d'efficacité et desécurité disponibles (voir rubrique 5.2).

Les comprimés à libération prolongée doivent être pris entiers avec unequantité suffisante d’eau sans être fractionnés ni croqués,indépen­damment des repas.

4.3. Contre-indications

MONOALGIC L.P. 100 mg, comprimé à libération prolongée (UNE PRISEQUOTIDIENNE) est contre‑indiqué :

· en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou les autres psychotropes ;

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO,notamment avec le linézolide et le bleu de méthylène (voir rubrique4.5) ;

· en cas d’insuffisance respiratoire sévère ;

· en cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique4.4) ;

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MONOALGIC L.P. 100 mg, comprimé à libération prolongée (UNE PRISEQUOTIDIENNE) doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendants auxopioïdes, chez les patients prédisposés aux convulsions ou chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération de laconscience sans cause évidente, des troubles centraux ou périphériques de lafonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. La nécessitéclinique d’un traitement antalgique devra être réévaluée de façonrégulière (voir rubrique 4.2). Des cas de dépendance et d’abus ont étérapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes de traitement.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Étant donné la possibilité de survenue d’une dépendance ou d’unsyndrome de sevrage, la nécessité de la poursuite du traitement antalgiquedevra être réévaluée régulièrement.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement depatients souffrant d'insuffisance respiratoire, ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazepine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses detramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée(400 mg de chlorhydrate de tramadol). Le tramadol peut en outre accroître lerisque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits quiabaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patientsépilep­tiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions nedevront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue).

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de MONOALGIC L.P. et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire MONOALGIC L.P. en même temps quedes médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Le tramadol ne doit être utilisé qu’après une évaluation soigneuse durapport bénéfice-risque, suivant l’origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le patient âgé, dufait du risque de chute et de perte de connaissance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tetrahydrocan­nabinol).

L'utilisation thérapeutique concomitante de tramadol et de produitsséroto­ninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et del'adrénaline (IRSA), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner un syndromeséroto­ninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusionvoire co­ma.

L'interruption des produits sérotoninergiques conduit généralement à uneamélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité dessymptômes.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol etles fluoroquinolones.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raisond’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et ledébut du traitement par tramadol et d’au moins une semaine entre l’arrêtdu traitement par tramadol et le début de l’IMAO.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

+ IMAO réversibles A y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique : diarrhée,tachy­cardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de laposologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ IMAO-B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Bupropion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique del’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l'espèce humaine. MONOALGIC L.P. ne doit donc pas être utiliséchez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, MONOALGIC L.P. 100 mg,comprimé à libération prolongée (UNE PRISE QUOTIDIENNE) peut entraîner deseffets à type de somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'associationavec l'alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10.

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

Très rare : < 1/10 000.

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles.

Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété etcauchemars. On peut également observer après l'administration de MONOALGICL.P. différents effets indésirables psychiques dont l'intensité et la naturevarient d'un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelleet de la durée du traitement).

On peut aussi observer des troubles de l’humeur (habituellement uneexaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l’activité(ha­bituellement diminution de l’activité, occasionnellement un accroissement)et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, lacapacité décisionnelle, des troubles de la perception).

Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés ainsi que des cas desyndrome de sevrage.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire,déperson­nalisation, déréalisation, paranoïa).

Très fréquent : vertiges.

Fréquent : céphalées, somnolence.

Rare : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui abaissent le seuil épileptogène ou provoquent l’apparition deconvulsions (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Fréquence indéterminée : perte de connaissance.

Rare : modification de l’appétit.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Rare : myosis, vision floue, mydriase.

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rare : bradycardie.

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhée.

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Fréquent : hyperhidrose.

Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Rare : faiblesse musculaire.

Rare : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Fréquent : asthénie.

Rare : augmentation de la pression artérielle.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d'intoxication par des formes orales, l'éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut être utile en cas d'intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë auMONOALGIC L.P. à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'estpas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes antalgiques, code ATC :NO2AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s’agitd’un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ, et k,avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D’autres mécanismesqui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l’inhibition de larecapture neuronale de noradrénaline et l’augmentation de la libération desérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d’effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n’est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 enfants (dunouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indications étudiées au cours de cesessais comprenaient le traitement des douleurs post-opératoires (principalemen­tchirurgie abdominale), des douleurs post chirurgie dentaire, ou suite à desfractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situationsdou­loureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique de MONOALGIC L.P l'absorptionest quasi‑totale (> 90 %).

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.bêta = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration unique à jeun d'un comprimé de MONOALGIC L.P. à200 mg, la concentration plasmatique moyenne (Cmax) de 241 ± 62 ng/ml estatteinte après une durée médiane (tmax) de 6 heures.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 6 heures, indépendamment de lavoie d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'unfacteur de 2 à 4. Sa demi-vie (6 volontaires sains) est de 7,9 heures(extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et similaire à celle du tramadol.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant àla biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètementdans les urines. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de laradioactivité totale de la dose administrée.

En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut êtrelégèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, desdemi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ±9,4 heures (O‑desméthyltra­madol) ont été observées, avec dans un casextrême des demi‑vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination étant respectivement de 11 ±3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffrescorres­pondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique recommandé.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement entre individus. Uneconcentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patients âgésde moins de 8 ans.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolont été étudiés chez les enfants âgés de moins de 1 an, mais n'ont pasété entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues desétudes cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltrama­dolvia le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né pouratteindre les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte à l’âge de 1 anenviron. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de lafonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l’ossification et des retards de l’ouverture du vagin et desyeux, ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles et desfemelles n’a pas été altérée.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dansla descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n’ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissancesac­tuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l’étude chez la souris, ont été observées, uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Kollidon SR (povidone et polyvinylacétate), Contramid (phosphate de diamidonhydro­xypropylé) (E1442), gomme xanthane, huile végétale hydrogénée,stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 10, 15, 30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

5, 10, 15, 30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

100 comprimés en flacon (PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 367 869 4 3 : 5 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· CIP 34009 367 870 2 5 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· CIP 34009 367 871 9 3 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· CIP 34009 367 872 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· CIP 34009 367 873 1 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· CIP 34009 566 383 4 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· CIP 34009 367 874 8 3 : 5 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

· CIP 34009 367 875 4 4 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

· CIP 34009 367 876 0 5 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

· CIP 34009 367 877 7 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

· CIP 34009 367 878 3 4 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

· CIP 34009 566 384 0 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/AC­LAR/Aluminium).

· CIP 34009 566 385 7 4 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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