MONONINE 1000 UI/10 ml, poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONONINE 1000 UI/10 ml, poudre et solvant pour solution injectable ouperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement :

1000 UI de facteur IX de coagulation humaine (FIX)

Facteur IX de coagulationhu­main.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 UI/ml

MONONINE contient approximativement 100 UI/ml de facteur IX aprèsreconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables.

L’activité (UI) est déterminée à l’aide d’une méthode decoagulation en un temps de la Pharmacopée européenne. L’activitéspé­cifique moyenne de MONONINE n’est pas inférieure à 190 UI/mg deprotéine.

Produit à partir de plasma de donneurs humains

Excipient(s) à effet notoire : sodium approximativement 66 mmol/l(1.5 mg/ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion.

Poudre blanche et claire, solvant pour solution pour injection ouperfusion

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteintsd’hémop­hilie B (déficit congénital en facteur IX).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de lasévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l’ampleur del’hémorragie et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur IX administrées est exprimé en UnitésInterna­tionales (UI), calculées en accord avec la norme OMS pour le facteur IX.L’activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (parrapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapportà la norme internationale pour le facteur IX plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d’activité facteur IX correspond à laquantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande :

Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX repose sur l’observationem­pirique selon laquelle 1 UI de facteur IX par kg de poids corporel augmentel’activité plasmatique du facteur IX de 1,0 % par rapport à l’activiténormale. La dose requise est calculée au moyen de la formule suivante :

Nombre d’unités requises = poids corporel [kg] x augmentation de facteurIX souhaitée [% ou UI/dl] x 1,0

(1 : inverse de la récupération observée)

La quantité à administrer, le mode ainsi que la fréquenced’ad­ministration doivent toujours être déterminés en fonction del’efficacité clinique dans chaque cas individuel.

Dans le cas des accidents hémorragiques suivants, l’activité du facteurIX ne doit pas descendre sous le taux d’activité plasmatique indiqué (en %par rapport à la normale ou UI/dl) pour la période correspondante. Lestableaux suivants fournissent des indications concernant le dosage en casd’hémorragies et de chirurgie :

Prophylaxie :

Pour la prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodeshémorra­giques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, les dosesusuelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kg de poids corporel à desintervalles de 3 à 4 jours. Dans certains cas, en particulier chez lespatients plus jeunes, des intervalles posologiques plus courts ou des doses plusélevées peuvent être nécessaires.

Pendant la durée du traitement, il est recommandé d’effectuer des dosagesdu facteur IX plasmatique afin d’ajuster les doses à administrer et lafréquence des perfusions. Une surveillance étroite du traitement desubstitution au moyen de bilans de la coagulation (activité plasmatique dufacteur IX) est indispensable, en particulier dans le cas d’intervention­schirurgicales majeures. La réponse à l’administration de facteur IX peutvarier selon les patients, avec des valeurs différentes de la récupération invivo et avec différentes valeurs de la demi-vie.

Les patients doivent être surveillés par la recherche de l’apparitiond’in­hibiteurs du facteur IX.

Voir également la rubrique 4.4.

Patients non préalablement traités :

La sécurité et l'efficacité de MONONINE chez les patients nonpréalablement traités n'ont pas encore été établies.

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants est basée sur le poids corporel et est doncgénéralement basé sur les mêmes lignes directrices que pour les adultes. Lafréquence d'administration doit toujours être orientée par l'efficacitécli­nique dans chaque cas individuel.

Voie intraveineuse

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6. Avant administration, la préparationdoit être amenée à la température ambiante ou corporelle. MONONINE doitêtre administré par voie intraveineuse, lentement, de manière à pouvoirsurveiller l’éventuelle survenue d’une réaction immédiate. En cas desurvenue d’une réaction paraissant liée à l’administration de MONONINE,la perfusion devra être ralentie ou interrompue, selon l’état clinique dupatient (voir également rubrique 4.4).

Injection intraveineuse unique

Piquer la veine avec le set de perfusion fourni. Relier la seringue àl’extrémité luer-lock du dispositif.

Injecter lentement par voie intraveineuse à un débit confortable pour lepatient (max. 2 ml/min).

Perfusion continue

MONONINE doit être reconstitué avec de l’eau pour préparationsin­jectables comme décrit en rubrique 6.6. Après reconstitution, MONONINE peutêtre administré sous perfusion continue non dilué à l’aide d’uneseringue électrique.

L’activité de la solution reconstituée, non diluée de MONONINE estd’environ 100 UI/ml.

Une solution diluée est obtenue de la façon suivante :

· Diluer la solution reconstituée et filtrée par transfert d’unequantité appropriée de MONONINE dans le volume souhaité de sérumphysiologique de manière aseptique.

· Pour les dilutions jusqu’à 1 : 10 (concentration de 10 UI de facteurIX/ml), l’activité du facteur IX reste stable jusqu’à 24 heures.

· Une diminution de l’activité facteur IX peut apparaître pour desfacteurs de dilution plus importants. L’activité facteur IX doit êtresurveillée afin de maintenir le taux sanguin souhaité.

Exemple pour diluer 1000 UI de solution MONONINE reconstituée :

· L’utilisation de poches et de tubulures IV en chlorure de polyvinyle(PVC) est recommandée.

· Mélanger soigneusement et vérifier l’absence de fuites au niveau dela poche.

· Il est recommandé de remplacer les poches par une nouvelle solutiondiluée de MONONINE toutes les 12 – 24 heures.

Le débit recommandé pour la perfusion continue de MONONINE destinée àmaintenir un niveau stable de facteur IX d’environ 80 % est de 4 UI/kg depoids corporel/heure, mais il peut varier en fonction du profilpharmaco­cinétique du patient et du niveau du facteur IX que l’on souhaiteatteindre. Chez les patients dont la clairance du facteur IX est connue, ledébit de perfusion peut être calculé pour un patient donné.

Débit (UI/kg de poids corporel/h) = Clairance (ml/h/kg de poids corporel) augmentation souhaitée du facteur IX (UI/ml)

La tolérance et l’efficacité chez les enfants n’ont pas étéétudiées pour les perfusions continues (voir rubrique 4.4).

C’est pourquoi, chez l’enfant et l’adolescent, la perfusion continue deMONONINE sera envisagée seulement si les données pharmacocinéti­quespré-chirurgicales (à savoir récupération progressive et clairance) sontdisponibles pour le calcul de la dose et si les taux sont soigneusementsur­veillés en péri-opératoire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Allergie connue aux protéines murines.

Risque élevé de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée(voir également rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avecMONONINE. Le produit contient des traces de protéines murines (l’anticorpsmo­noclonal murin utilisé dans son procédé de purification). Bien que les tauxde protéines murines soient extrêmement faibles (≤ 50 ng de protéinesmuri­nes/100 UI), la perfusion de telles protéines peut théoriquement induiredes réponses d’hypersensibilité.

Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, les patients doiventêtre prévenus de la nécessité d’arrêter immédiatement le produit et decontacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signesprécoces de réactions d’hypersensibilité tels qu’urticaire, urticairegéné­ralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension, etanaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical habituel de l’état de choc doitêtre observé.

Une dose standard de 2000 UI de MONONINE contient jusqu’à 30.36 mg desodium. Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodécontrôlé.

Inhibiteurs

Après un traitement répété par un facteur IX de coagulation humain, lespatients doivent être surveillés afin de détecter le développementd’an­ticorps neutralisants (inhibiteurs), qu’il convient de quantifier enUnités Bethesda (UB) à l’aide d’un test biologique approprié.

La littérature a montré une corrélation entre la présence d’uninhibiteur du facteur IX et certaines réactions allergiques. C’est pourquoiil convient de rechercher chez les patients présentant des réactionsaller­giques la présence d’un inhibiteur. Il doit être noté que les patientsayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accrud’anaphylaxie lors d’injection ultérieure de facteur IX.

Etant donné le risque de réactions allergiques avec les concentrés defacteur IX, les premières administrations de facteur IX doivent, si le médecintraitant le juge opportun, être effectuées sous surveillance médicale avecpossibilité de prise en charge des réactions allergiques.

Evénements thromboemboliques

En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, unesurveillance clinique destinée à détecter les signes précoces decoagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra êtreinitiée à l’aide de tests biologiques appropriés lors de l’administrationde ce produit chez des patients atteints d’affection hépatique, en périodepostopé­ratoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients présentant unrisque de phénomène thrombotique ou de CIVD. Dans chacune de ces situations,le bénéfice du traitement par MONONINE doit être évalué par rapport aurisque de ces complications.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risques cardiovascula­iresexistants, le traitement de substitution avec FIX peut augmenter le risquecardio-vasculaire.

Complications liées au cathéter

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central (DAVC) estnécessaire, le risque de complications liées au DAVC notamment des infectionslocales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris encompte.

Sécurité virale

Les mesures standard de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique de donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsique la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficacesd’inac­tivation/élimi­nation virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le virus d’immunodéficience humaine (VIH), le virus del’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC), et des virus nonenveloppés tels que le virus de l’hépatite A (VHA) et leParvovirus B19.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant desfacteurs de coagulation est recommandée.

Les mises en garde et précautions mentionnées s’appliquent aussi bien auxadultes qu’aux enfants.

Il n’existe pas de données sur la tolérance et l’efficacité desperfusions continues chez les enfants, en particulier le risque dedéveloppement d’inhibiteurs est inconnu (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction du facteur IX de coagulation humain avec d’autresmédicaments n’a été rapportée.

Il n’existe que peu de données sur l’utilisation de l’acide є-aminocaproïque à la suite d’une perfusion initiale de MONONINE dans laprévention ou le traitement de saignements oraux consécutifs à destraumatismes ou à des interventions stomatologiques telles que des extractionsden­taires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études sur la reproduction animale n’ont pas été conduites avec lefacteur IX.

Etant donné la faible fréquence de l’hémophilie B chez la femme, aucuneexpérience n’est disponible sur l’utilisation de facteur IX pendant lagrossesse et l’allaitement.

C’est pourquoi, le facteur IX ne doit être utilisé au cours de lagrossesse et de l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Il n’y a pas de donnée disponible sur la fertilité

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONONINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont issus du suivi post-marketing ainsique des revues de la littérature.

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure:angiœdème, brûlure et picotement au site de perfusion, frissons, rougeurs,urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements,vo­missements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent,dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris le choc).Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère, etont eu lieu en association temporelle étroite avec le développementd'in­hibiteurs du facteur IX (voir également rubrique 4.4).

Un syndrome néphrotique a été très rarement rapporté après inductiond'une tolérance immune chez les patients atteints d'hémophilie B avecinhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réaction allergique.

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorpsneutra­lisants (inhibiteurs) au facteur IX. Si de tels inhibiteurs apparaissent,la neutralisation de ces anticorps va se manifester par une réponse cliniqueinsuf­fisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centrespécialisé dans l’hémophilie.

Il y a un risque potentiel d'épisodes thromboemboliques aprèsl'adminis­tration de facteur IX, avec un risque plus élevé pour lespréparations de faible pureté. L'utilisation de produits de faible pureté dufacteur IX a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulationin­travasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire.L'u­tilisation du facteur IX de haute pureté est rarement associée à de telseffets secondaires.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à laclassification des systèmes d’organes MedDRA (classes de systèmesd’organes et termes préconisés). Les fréquences ont été estiméesd’après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Description de certains effets indésirables

Lors d’une étude clinique, 2 patients non préalablement traités (PUPs)sur 51 (4 %) ont développé des inhibiteurs, et chez l’un de ces patients,cela a été associé, à deux reprises, à une réaction de typeanaphylactique.

Pour les informations relatives à la sécurité virale, voirrubrique 4.4.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sontattendus pour être les mêmes chez les enfants que chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun symptôme de surdosage par le facteur IX de coagulation humain n’aété rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihémorragiques : facteur IX decoagulation sanguine, code ATC : B02B D04

Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire dont le poidsmoléculaire est d’environ 68 000 daltons. Il s’agit d’un facteur decoagulation dépendant de la vitamine K et synthétisé par le foie. Le facteurIX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation etpar le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque.

Associé au facteur VIII activé, le facteur IX activé active le facteur X.Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Celle-ci convertità son tour le fibrinogène en fibrine, permettant la formation du caillot.

L’hémophilie B est une affection héréditaire de la coagulation sanguine,liée au sexe, due à un taux plasmatique de facteur IX diminué et quientraîne des hémorragies importantes dans les articulations, les muscles oules organes internes, soit spontanément soit à la suite d’un traumatismeac­cidentel ou chirurgical. Le traitement substitutif permet d’augmenter letaux plasmatique de facteur IX de façon à corriger temporairement ladéficience en facteur ainsi que la tendance aux hémorragies.

Après reconstitution selon les recommandations (voir 6.6), la solutionobtenue est une préparation limpide et incolore, isotonique et de pH neutre,dont l'activité facteur IX est environ 100 fois supérieure à celle contenuedans le même volume de plasma.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une perfusion courte de MONONINE chez 38 patients atteints d’hémophilie B(étude de récupération) a montré une récupération moyenne progressive de1,71 UI/dl par UI/kg de poids corporel (intervalle 0,85–4,66). La demi-vieterminale moyenne dans un sous-groupe de 28 patients était de 14,9 heures(in­tervalle 7,2 à 22,7).

Les paramètres pharmacocinétiques de MONONINE ont également étédéterminés chez 12 patients (chirurgie) avant traitement par perfusioncontinue de MONONINE.

+ Standardisé à 1 UI/kg n.d : non disponible

++ Déterminé à partir d’un sous-groupe de 28 patients

+++ Données provenant uniquement de 4 patients sur 12. Les 8 autrespatients suivirent un modèle mono-compartimental. Un procédé de distributionde MONONINE observé uniquement occasionnellement.

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients ayantmoins de 12 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le facteur IX de coagulation humain est un constituant normal du plasma et secomporte comme le facteur IX endogène. Une étude de toxicité après doseunique a été jugée sans intérêt car des doses plus fortes peuvententraîner une surcharge.

La production d’anticorps contre les protéines hétérologues (humaines)rend infaisable l'étude de la toxicité à doses réitérées chezl'animal.

Puisque l'expérience clinique n’évoque aucun effet tumorigène oumutagène du facteur IX de coagulation plasmatique humain, il n'a pas étéconsidéré comme pertinent de mener des études expérimentales, notamment surdes espèces hétérologues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Histidine, mannitol, chlorure de sodium, HCl ou NaOH (en petite quantitépour ajustement du pH)

Solvant fourni :

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit être mélangé avec d’autres médicaments, solvantset diluants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.1 et dusérum physiologique.

6.3. Durée de conservation

2 ans

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a étédémontrée pendant 24 heures à ≤ 25°C. D’un point de vuemicrobiologique, le produit reconstitué devra être utiliséimmédi­atement.

Suivant la dilution de la solution reconstituée de MONONINE (jusqu’à 1 :10), la stabilité jusqu’à 24 heures a été démontrée.>

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserverle flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Au cours de sa durée de conservation, le produit (lorsqu’il est conservédans son emballage extérieur) peut être conservé à température ambiante(jusqu’à +25°C) jusqu’à un mois sans être réfrigéré à nouveaupendant cette période. La date de transfert à température ambiante et la finde la période d’un mois doivent être enregistrées sur l’emballageex­térieur. A la fin de cette période, le produit doit être utilisé ouéliminé.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Emballages primaires

1000 UI de poudre en flacons (verre de type I) avec bouchons (caoutchouc enbutyl ou caoutchouc en bromobutyl) et 10 ml de solvant en flacons (verre typeI) avec bouchons (caoutchouc en chlorobutyl).

Boîte de 1000 UI contenant :

1 flacon de poudre

1 flacon contenant 10 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20

Set d’administration (boite intérieure) :

1 seringue jetable de 10 ml

1 nécessaire de ponction veineuse

2 tampons alcoolisés

1 pansement non stérile

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution et le prélèvement doivent être faits sous conditionsasep­tiques.

Habituellement la solution est limpide ou légèrement opalescente. Leproduit reconstitué doit être contrôlé visuellement aprèsfiltrati­on/prélèvement (voir ci-dessous) et avant administration pour ydéterminer la présence éventuelle de particules de matière ou unjaunissement. N’utilisez pas de solutions troubles ou contenant des résidus(dépôts/p­articules).

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante. Retirer la capsule des flacons dusolvant et de la poudre puis appliquer une solution antiseptique sur lesbouchons et laisser sécher avant d’ouvrir l’emballage du dispositifMix2Vial.

Prélèvement et mode d’administration :

Administrer immédiatement par injection intraveineuse lente ou par perfusion(voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CSL BEHRING GMBH

EMIL-VON-BEHRING-STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 772 9 2 : poudre en flacon (verre de type I) + 10 ml desolvant en flacon (verre de type I) munis de bouchons (caoutchouc), cerclage(aluminium et disque (plastique flip-off) avec un dispositif de transfert avecfiltre 20/13, une seringue à usage unique de 10 ml, un nécessaire de ponctionveineuse, 2 tampons alcoolisés, un pansement non stérile.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois(les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser desmédicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).

La délivrance est réservée aux pharmaciens à usage intérieur desétablissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pourles malades qui y sont traités.

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