MONOPROST 50 microgrammes/ml, collyre en solution en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONOPROST 50 microgrammes/ml, collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de collyre en solution contient 50 microgrammes de latanoprost.

Une goutte contient environ 1,5 microgrammes de latanoprost.

Excipient à effet notoire : 1 ml de collyre en solution contient 50 mgd’hydroxys­téarate de macrogolglycérol 40 (huile de ricin polyoxylhydro­génée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose.

La solution est légèrement jaune et opalescente.

pH : 6,5 – 7,5.

Osmolalité : 250 – 310 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients atteintsde glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie recommandée chez les adultes (y compris le sujet âgé) :

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour. L'effet optimal est obtenu quand MONOPROST est administréle soir.

La posologie de MONOPROST ne doit pas dépasser 1 instillation par jour, eneffet, il a été montré qu'une fréquence d'administration supérieure diminuel'effet hypotenseur sur la pression intraoculaire.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement, parl'instillation suivante.

Population pédiatrique :

Aucune donnée n’est disponible avec la formule de MONOPROST.

Voie ophtalmique.

Comme pour tout collyre, afin de réduire une possible absorptionsys­témique, une pression du sac lacrymal (occlusion ponctuelle) au niveau ducanthus interne, pendant une minute, est recommandée après chaqueinstillation.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs collyres, les instillations dechacun des collyres doivent être espacées d'au moins cinq minutes.

Une unidose contient une quantité suffisante de collyre en solution pourtraiter les deux yeux.

Pour usage unique seulement.

Ce médicament est une solution stérile qui ne contient pas deconservateur.

La solution d'un récipient unidose doit être administrée immédiatementaprès son ouverture dans l’un ou les yeux atteints. La stérilité ne pouvantêtre maintenue après l’ouverture du récipient unidose, la solution nonutilisée doit être jetée immédiatement après administration.

Les patients doivent être informés:

· d’éviter tout contact entre l’embout de l’unidose et l'œil ou lespaupières,

· d'utiliser le collyre en solution immédiatement après la premièreouverture du récipient unidose et de jeter l’unidose après utilisation

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le latanoprost est susceptible de modifier progressivement la couleur desyeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Avantl'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque demodification permanente de la couleur de l'œil. Le traitement d'un seul œilpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.

Ce changement de couleur des yeux a surtout été observé chez des patientsayant l'iris de plusieurs couleurs, c'est-à-dire bleu-marron, gris-marron,jaune-marron ou vert-marron.

Dans les essais cliniques avec le latanoprost, le début de ce changement decouleur des yeux survient en général dans les 8 premiers mois du traitement,rarement lors de la deuxième ou troisième année, et n'a pas été observéaprès la quatrième année de traitement. Le taux de progression de lapigmentation irienne diminue avec le temps et est stable au bout de cinq ans.Les effets de l'augmentation pigmentaire au-delà de 5 ans n'ont pas étéévalués. Dans un essai clinique en ouvert étudiant la tolérance dulatanoprost sur cinq ans, 33 % des patients ont développé une pigmentation del'iris (voir rubrique 4.8). La modification de la couleur de l'iris estdiscrète dans la majorité des cas et souvent, n'est pas observéeclini­quement. Chez les patients ayant l'iris de plusieurs couleurs, l'incidencea été de 7 à 85 %, l'incidence la plus élevée ayant été observée chezles patients ayant l'iris de couleur jaune-marron.

Chez les patients ayant des yeux bleus de couleur uniforme, aucun changementde couleur n'a été observé et chez les patients ayant des yeux de couleuruniforme gris, verts ou marron, ces changements de couleur ont été rarementobservés.

La modification de la couleur de l'iris est due à une augmentation de lateneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l'iris et non à uneaugmentation du nombre de mélanocytes.

Généralement, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façonconcentrique vers la périphérie dans les yeux concernés, et l'iris peutdevenir, totalement ou partiellement, brun plus foncé. Aucune augmentationul­térieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée aprèsl'arrêt du traitement. Cet effet n'a été associé à aucun symptôme nimodification pathologique dans les essais cliniques jusqu'à ce jour.

Ni les nævi, ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par letraitement. Aucune accumulation de pigment dans le trabeculum ou en d'autrespoints de la chambre antérieure n'a été observée lors des essaiscliniques.

Sur la base de 5 années d'expérience clinique, l'augmentation de lapigmentation irienne n'a entraîné aucune séquelle clinique néfaste et lelatanoprost peut être poursuivi en cas de pigmentation irienne. Cependant, lespatients devront être suivis régulièrement et si le contexte cliniquel'impose, le traitement par le latanoprost pourra être arrêté.

L'expérience avec le latanoprost est limitée dans le glaucome chronique àangle fermé, dans le glaucome à angle ouvert des patients pseudophaques etdans le glaucome pigmentaire. Il n'y a pas d'expérience avec le latanoprostdans les glaucomes inflammatoires et néovasculaires, dans des conditionsd'in­flammation oculaire ou dans le glaucome congénital.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille mais il n'a pas étéexpérimenté dans les crises de glaucome aigu par fermeture de l'angle. Il estdonc recommandé d'utiliser le latanoprost avec précautions, dans cesconditions, tant que les connaissances ne sont pas plus approfondies.

Il y a peu de données cliniques sur l'utilisation avec le latanoprostpendant la période péri-opératoire d'une chirurgie de la cataracte. Lelatanoprost doit être utilisé avec précautions chez ces patients.

Le latanoprost doit être utilisé avec précautions chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique, le latanoprost doit être évité encas de kératite à herpès simplex active et chez les patients ayant desantécédents de kératite herpétique récurrente associée aux analogues desprostaglandines.

Des cas d'œdèmes maculaires ont été rapportés (voir rubrique 4.8)principalement chez des patients aphaques, chez des patients pseudophaques­présentant une rupture capsulaire postérieure ou porteurs d'un implant enchambre antérieure ou chez des patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire cystoïde (tels que les rétinopathies diabétiques et lesocclusions veineuses rétiniennes).

Le latanoprost doit être utilisé avec précautions chez les patientsaphaques, chez les patients pseudophaques présentant une rupture capsulairepos­térieure ou porteurs d'implant en chambre antérieure ainsi que chez lespatients ayant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risques connusd'iritis/u­véites, le latanoprost devra être utilisé avec précautions.

L'expérience avec le latanoprost chez les patients asthmatiques estlimitée, toutefois des cas d'aggravation d'asthme et/ou de dyspnée ont étérapportés après commercialisation. Le latanoprost doit être utilisé avecprécautions chez les patients asthmatiques jusqu'à ce que l'expérience soitsuffisante (voir également rubrique 4.8).

Une modification de la coloration de la peau périorbitaire a étéobservée, la majorité des cas reportés concernant des patients Japonais.A ce jour, l'expérience montre que cette coloration de la peau périorbitairen'est pas définitive et même, que dans certains cas, elle est réversiblealors que le traitement par le latanoprost est poursuivi.

Le latanoprost peut progressivement modifier les cils et le duvet palpébralde l'œil traité et de ses contours. Ces changements incluent des cils ou unduvet plus longs, plus épais, plus foncés, en nombre plus important et unepousse mal orientée des cils. Les changements au niveau des cils sontréversibles à l'arrêt du traitement.

MONOPROST contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile dericin polyoxyl hydrogénée) et peut provoquer des réactions cutanées. Aucunedonnée de sécurité à long terme n’est disponible actuellement pour cetexcipient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucun résultat conclusif d'interaction du latanoprost avec d'autresmédicaments n'est disponible à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données de sécurité concernant l'utilisation de cettespécialité pendant la grossesse. Elle possède des effets pharmacologiqu­espotentielle­ment dangereux sur le déroulement de la grossesse, le fœtus ou lenouveau-né. Par conséquent, MONOPROST ne doit pas être utilisé au cours dela grossesse.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel etpar conséquent, MONOPROST ne doit pas être utilisé chez les femmes quiallaitent ou bien, l'allaitement doit être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’effet de ce médicament sur la capacité à conduiren’a été réalisée. Comme avec tout collyre, l'instillation du produit dansl'œil peut être suivie de troubles transitoires de la vue. Dans ce cas, lespatients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à ce que lavision redevienne normale.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

La majorité des effets indésirables se rapporte au système oculaire. Dansun essai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans,33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne(voir rubrique 4.4). D'autres effets indésirables oculaires sont généralementpas­sagers et surviennent à l'administration de la dose.

b. Liste résumée des effets indésirables

Les effets indésirables et leurs fréquences listées ci-dessous sont ceuxdécrits pour le produit de référence. Les effets indésirables sont classésselon leur fréquence d'apparition, comme suit: très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100),rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000). Fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables identifiés après la commercialisation

§Fréquence de l’effet indésirable estimée en utilisant “La règlede 3”

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Aucune information n'a été fournie.

d. Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible avec la formule de MONOPROST.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucuneffet indésirable oculaire n'est connu pour être dû à un surdosage enMONOPROST.

En cas d'ingestion accidentelle de MONOPROST, les informations suivantespeuvent être utiles: un récipient unidose contient 10 microgrammes delatanoprost. Plus de 90 % du principe actif est métabolisé lors du premierpassage hépatique. L'injection intraveineuse de latanoprost chez lesvolontaires sains à la dose de 3 microgrammes/kg a produit des concentration­splasmatiques moyennes 200 fois plus élevées que lors d’un traitementclinique et n'a entraîné l'apparition d'aucun symptôme, mais une dosecomprise entre 5,5 et 10 microgrammes/kg a provoqué des nausées, desdouleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et dessueurs. Chez le singe, le latanoprost a été injecté par voie intraveineuse àdes doses allant jusqu'à 500 microgram­mes/kg, sans effet notable sur lesystème cardio-vasculaire.

L'administration intraveineuse de latanoprost chez le singe a été associéeà une bronchoconstriction transitoire. Aucune bronchoconstriction n'a toutefoisété observée chez des patients présentant un asthme modéré aprèsl'instillation de latanoprost, à une dose égale à sept fois la dosethérapeutique recommandée pour MONOPROST.

En cas de surdosage de MONOPROST, le traitement devra êtresymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIGLAUCOMATEUX ET MYOTIQUES ; Analoguesde prostaglandines – Code ATC : S01EE01.

Le principe actif, le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est unagoniste sélectif des récepteurs FP aux prostanoïdes qui abaisse la pressionintra­oculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse.

Des études conduites chez les animaux et chez l'homme indiquent que lelatanoprost agit principalement en augmentant l'écoulement par la voieuvéosclérale, même s'il a été rapporté chez l'homme une augmentation de lafacilité d'écoulement par les voies usuelles (diminution de larésistance).

Chez l'homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environtrois à quatre heures après l'administration du latanoprost, et l'effetmaximum est observé au bout de huit à douze heures. La réduction de lapression est maintenue pendant au moins 24 heures.

Des études pivots ont montré l'efficacité du latanoprost en monothérapie.De plus, des études cliniques évaluant l'utilisation du latanoprost enassociation ont été conduites. Elles comprennent des études montrant que lelatanoprost est efficace en association avec les bêta-bloquants (timolol). Desétudes à court terme (1 ou 2 semaines) suggèrent un effet additif dulatanoprost administré en association avec des collyres sympathomiméti­ques(dipivéphri­ne), des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale(acétazo­lamide), et un effet au moins partiellement additif avec des collyresparasym­pathomimétiqu­es (pilocarpine).

Des essais cliniques ont montré que le latanoprost n'a pas d'effetsignificatif sur la production d'humeur aqueuse. En outre, aucune action sur labarrière hémato-aqueuse n'a été observée.

Chez le singe, l'effet du latanoprost sur la circulation sanguineintra­oculaire est nul ou négligeable après administration à la dosethérapeutique. Néanmoins, une hyperhémie conjonctivale ou épiscléralelégère à modérée peut être observée lors d'un traitement local.

Après un traitement chronique par le latanoprost chez le singe ayantauparavant subi une extraction du cristallin extracapsulaire, aucune lésion desvaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par l'angiographie àla fluorescéine.

Un traitement à court terme par le latanoprost n'a pas induit de fuite de lafluorescéine dans le segment postérieur des yeux humains pseudophaques.

Administré aux doses thérapeutiques, le latanoprost n'a été associé àaucun effet pharmacologique significatif sur l'appareil cardio-vasculaire ourespiratoire.

MONOPROST a été évalué lors d’une étude de trois mois, randomisée,in­vestigateur en insu comparant MONOPROST sans conservateur avec le produit deréférence latanoprost 0,005% avec conservateur chez 404 patients présentantune hypertension oculaire ou un glaucome. Le critère primaire d'efficacitéétait la variation de la pression intraoculaire entre la valeur de base etcelle du jour 84. Au jour 84, la diminution de la pression intraoculaire­induite par MONOPROST était de – 8,6 mm Hg soit –36%. Cette diminutionétait semblable à celle observée avec le produit de référence à base delatanoprost 0,005% avec conservateur.

Cette étude de trois mois a mis en évidence les effets indésirablessu­ivants observés respectivement avec MONOPROST ou avec le produit deréférence à base de latanoprost : irritation / brûlure / picotements horsinstillation (à J84, 6,8% pour MONOPROST et 12,9% pour le produit deréférence à base de latanoprost) et hyperhémie conjonctivale (à J84, 21,4%pour MONOPROST et 29,1% pour le produit de référence à base de latanoprost).Con­cernant les effets indésirables systémiques, aucune différencesig­nificative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le latanoprost (PM 432,58) est une prodrogue de type ester isopropylique,i­nactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse enacide de latanoprost.

La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de lasubstance pénétrant dans l'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passageà travers la cornée.

Les études conduites chez l'homme ont montré que le pic de concentrationdans l'humeur aqueuse est atteint environ deux heures après administration­locale. Après application locale chez le singe, le latanoprost estprincipalement distribué dans le segment antérieur, la conjonctive et lespaupières. Seule une quantité infime atteint le segment postérieur.

Les concentrations plasmatiques du latanoprost ont été mesurées au coursd’un essai pilote croisé, randomisé, de 3 mois mené sur 30 patientspré­sentant une hypertension oculaire ou un glaucome. Trente minutes aprèsl'instillation presque tous les patients présentaient des concentration­splasmatiques en dessous de la limite de quantification (40 pg/ml).

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Sa demi-vie plasmatique chez l'hommeest de 17 minutes. Les études animales ont montré une activité faible, voirenulle, des métabolites de l'acide de latanoprost, le 1,2-dinor et le1,2,3,4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité oculaire et systémique du latanoprost a été étudiée chezplusieurs espèces animales. Le latanoprost est généralement bien toléré,avec une marge de sécurité d'au moins 1000 entre la dose thérapeutique­administrée et la toxicité systémique. De fortes doses de latanoprost,é­quivalentes à environ 100 fois la dose thérapeutique/kg de poids corporel,admi­nistrées par voie intraveineuse à des singes non anesthésiés, ontprovoqué une augmentation de la fréquence respiratoire des animaux,proba­blement en raison d’une bronchoconstriction de courte durée. Lelatanoprost ne présente pas de potentiel sensibilisant dans les études chezl’animal.

Aucun effet toxique n'a été détecté dans l'œil à des doses allantjusqu'à 100 microgram­mes/œil/jour chez le lapin ou le singe (la dosethérapeutique est environ 1,5 microgram­mes/œil/jour). Toutefois, uneaugmentation de la pigmentation de l’iris a été observée chezle singe.

Le mécanisme conduisant à une augmentation de la pigmentation semble êtrelié à une stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes del'iris, sans prolifération des mélanocytes. La modification de la couleur del'iris peut être permanente.

Dans des études de toxicité oculaire chronique, le latanoprost administréà la dose de 6 microgrammes/œil/jour a été associé à une augmentation dela fente palpébrale. Cet effet est réversible chez l’animal et est observéà des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Cet effet n'a pas étéobservé chez l'homme.

Les tests de mutation réverse sur des bactéries, les tests de mutationgénique sur des cellules de lymphome de souris, ainsi que le test du micronoyauchez la souris, se sont révélés négatifs avec le latanoprost. Desaberrations chromosomiques ont été observées in vitro sur des lymphocyteshumains. Des effets similaires ont été notés avec une prostaglandine­naturelle, la prostaglandine F2α, ce qui indique un effet de classe.

Des tests de synthèse non programmée de l'ADN in vitro et in vivo chez lerat, ont montré des résultats négatifs. Le latanoprost ne présente donc pasde potentiel génotoxique. Par ailleurs, les études de cancérogénèse chez lasouris et le rat ont montré des résultats négatifs.

Les études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont également éténégatives.

Aucun effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle n'a étéobservé lors des études chez l'animal. Dans une étude d'embryotoxicité chezle rat, aucun effet embryotoxique n'a été montré après administratio­nintraveineuse de latanoprost (aux doses de 5, 50 et250 microgrammes/kg/jou­r). Toutefois, le latanoprost a induit desembryon-létaux chez le lapin à des doses égales ou supérieures à5 microgrammes/kg/jou­r.

La dose de 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique)a entraîné une toxicité embryo-fœtale significative, caractérisée par uneincidence accrue des résorptions tardives, des avortements, ainsi que par unediminution du poids fœtal.

Aucun potentiel tératogène du latanoprost n'a été détecté.

Toxicité oculaire

L’administration oculaire de MONOPROST collyre chez l’animal 2 fois parjour pendant 28 jours n’a pas montré de toxicité locale ou systémique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxystéarate de macrogolglycérol 40, sorbitol, carbomère 974P, macrogol4000, édétate disodique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans dans le conditionnement extérieur.

Après la première ouverture du sachet : utiliser les récipients unidosesdans les 10 jours

Après ouverture d’un récipient unidose : utiliser immédiatement et lejeter après utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour la conservation après la première ouverture de ce médicament, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ou 10 récipients unidoses (PEBD) contenant 0,2 ml de collyre ensolution sont conditionnés en sachets(copolymère/a­luminium/poly­éthylène/papi­er ouPE/aluminium/po­lyéthylène/PET).

Une boîte contient 5 (1×5), 10 (2×5), 10 (1×10), 30 (6×5), 30 (3×10),90 (18×5) ou 90 (9×10) récipients unidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES THEA

12 RUE LOUIS BLÉRIOT

63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 379 5 5 : 0.2 ml de solution en récipient unidose (PEBD).Boîte de 5.

· 34009 267 380 3 7 : 0.2 ml de solution en récipient unidose (PEBD).Boîte de 10.

· 34009 267 382 6 6 : 0.2 ml de solution en récipient unidose (PEBD).Boîte de 30.

· 34009 583 657 1 3 : 0.2 ml de solution en récipient unidose (PEBD).Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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