MONOVER 100 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONOVER® 100 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un millilitre de solution contient 100 mg de fer sous forme dedérisomaltose ferrique.

Une ampoule ou un flacon de 1 ml contient 100 mg de fer sous forme dedérisomaltose ferrique.

Une ampoule ou un flacon de 2 ml contient 200 mg de fer sous forme dedérisomaltose ferrique.

Une ampoule ou un flacon de 5 ml contient 500 mg de fer sous forme dedérisomaltose ferrique.

Une ampoule ou un flacon de 10 ml contient 1000 mg de fer sous forme dedérisomaltose ferrique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution aqueuse brun foncé, non transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Monover est indiqué dans le traitement de la carence martiale dans lesconditions suivantes :

· Lorsque les préparations orales de fer sont inefficaces ou ne peuvent pasêtre utilisées.

· Lorsqu'il existe un besoin clinique de restaurer rapidement les réservesen fer.

Le diagnostic de carence martiale doit reposer sur des examens biologiquesap­propriés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe etsymptôme de réactions d'hypersensibilité pendant et après chaqueadminis­tration de Monover.

Monover doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pourévaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatementdis­ponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurerune réanimation. Le patientdoit être surveillé afin de détecter l'apparitionde tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaqueadminis­tration de Monover (voir rubrique 4.4).

Chaque administration intraveineuse (IV) de fer est associée à un risque deréaction d’hypersensibilité. Pour réduire ce risque, le nombred’adminis­trations individuelles IV de fer doit être limité au minimum.

La posologie de Monover est déterminée en plusieurs étapes : [1]détermination des besoins individuels en fer et [2] calcul de la ou des dosesde fer à administrer. Les étapes peuvent être répétées à la suite des [3]examens de contrôle après la supplémentation en fer.

Étape 1 : Détermination des besoins en fer :

Les besoins en fer peuvent être déterminés soit par le tableau simplifié(i), soit par la formule de Ganzoni (ii) ci-dessous.

Les besoins en fer sont exprimés en mg de fer élémentaire.

i. Tableau simplifié :

Tableau 1. Tableau simplifié

ii. Formule de Ganzoni

Tableau 2 Formule de Ganzoni

(A) Il est recommandé d'utiliser le poids corporel idéal du patient pourles patients obèses ou le poids avant la grossesse pour les femmes enceintes.Pour tous les autres patients, utiliser le poids corporel actuel. Le poidscorporel idéal peut être calculé de plusieurs manières, par exemple, encalculant l’indice de masse corporelle (IMC) 25 c’est-à-dire le poidscorporel idéal = 25 x (taille en m)2.

(B) Pour convertir Hb [mM] en Hb [g/dL], vous devez multiplier Hb [mM] par lefacteur 1,61145

© Pour un patient ayant un poids corporel supérieur à 35 kg, lesréserves en fer sont supérieures ou égales à 500 mg. Une valeur de 500 mgconstitue la limite inférieure de la normale des réserves de fer pour lesfemmes de petite taille. Certaines directives suggèrent d’utiliser 10 à15 mg de fer/kg de poids corporel.

(D) La valeur cible de Hb par défaut est de 15 g/dL dans la formule deGanzoni. Dans certains cas particuliers, comme une grossesse, vous devezenvisager d’utiliser un taux cible d’hémoglobine inférieur.

iii. Besoin en fer fixe

Une dose fixe de 1000 mg est administrée et le patient est ré-évaluépour des besoins ultérieurs en fer en suivant « Étape 3 : Examens decontrôle après la supplémentation en fer ». Pour les patients pesant moinsde 50 kg, utiliser le Tableau Simplifié ou la Formule de Ganzoni pour lecalcul des besoins en fer.

Étape 2 : Calcul et administration de la ou des doses individuelles­maximales de fer :

La ou les doses appropriées de Monover, basées sur les besoins en ferdéterminés ci-dessus, doivent être administrées en tenant compte des pointssuivants :

En injection intraveineuse en bolus, la dose maximale de fer par injectionest de 500 mg, jusqu’à 3 fois par semaine.

Les perfusions sont réalisées de manière hebdomadaire. La dose maximale defer par perfusion est de 20 mg de fer/kg de poids corporel.

Étape 3 : Examens de contrôle après la supplémentation en fer :

Une ré-évaluation comprenant des analyses sanguines doit être effectuéepar le clinicien en fonction de l’état individuel du patient. Afind’évaluer l’effet du traitement par fer IV, le taux d’Hb doit êtreré-évalué pas moins de 4 semaines après la dernière administration deMonover afin de laisser le temps nécessaire à l’érythropoïèse et àl’utilisation du fer. Si le patient nécessite une nouvelle supplémentationen fer, les besoins en fer doivent être recalculés.

Enfants et adolescents :

L’utilisation de Monover n'est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans, en raison de l'insuffisance des donnéesde sécurité et d’efficacité.

Monover doit être administré par voie intraveineuse, soit par injection,soit par perfusion. Monover peut également être administré par injection dansune ligne de dialyse.

Monover ne doit pas être administré en même temps que les préparationsorales de fer, car l'absorption du fer par voie orale peut être réduite (voirrubrique 4.5).

Injection intraveineuse en bolus :

Monover peut être administré par injection intraveineuse en bolus à unedose maximale de 500 mg jusqu'à trois fois par semaine à une vitessed'admi­nistration maximale de 250 mg de fer/minute. Il peut être administrénon dilué ou être dilué dans maximum 20 ml de solution stérile de chlorurede sodium à 0,9 %.

Tableau 3 : Vitesses d’administration pour une injection intraveineuse­en bolus

Perfusion intraveineuse :

Les besoins requis en fer peuvent être administrés en une perfusion uniquede Monover de 20 mg de fer/kg de poids corporel, au maximum ou en perfusionsheb­domadaires jusqu'à ce que les besoins cumulés de fer aient étéadministrés.

Si les besoins en fer dépassent 20 mg de fer/kg de poids corporel, la dosedoit être fractionnée en deux administrations séparées d’un intervalled’au moins une semaine. Dans la mesure du possible, il est recommandéd’ad­ministrer 20 mg de fer/kg de poids corporel lors de la premièreadminis­tration. Suivant l’avis du médecin, la deuxième administration peutavoir lieu après les analyses biologiques de suivi.

Tableau 4 : Vitesses d’administration pour une perfusion intraveineuse

Monover doit être perfusé non dilué ou dilué dans une solution stérilede chlorure de sodium à 0,9 %. Pour des raisons de stabilité, Monover ne doitpas être dilué à des concentrations inférieures à 1 mg de fer/ml(n’incluant pas le volume de solution de dérisomaltose ferrique) et ne doitjamais être dilué dans plus de 500 ml. Se reporter à la rubrique 6.6.

Injection dans une ligne de dialyse :

Monover peut être administré au cours d'une séance d'hémodialyse­directement dans la branche veineuse du circuit de dialyse, selon les mêmesmodalités que celles prévues pour l'injection en bolus intraveineux.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à Monover ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité grave connue à tout autre fer administré par voieparentérale.

· Anémie non-ferriprive (par exemple, anémie hémolytique).

· Surcharge martiale ou troubles de l'utilisation du fer (par exemple,l'hémochro­matose, hémosidérose).

· Maladie hépatique décompensée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les préparations à base de fer par voie parentérale peuvent provoquer desréactions d'hypersensibilité, y compris des réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes graves et potentiellement fatales. Desréactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients quiavaient reçu plusieurs administrations de fer par voie parentérale auparavant,sans effet indésirable. Des réactions d’hypersensibilité ayant progressévers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu qui peutdonner lieu à un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont étérapportées.

Ce risque est plus élevé chez les patients présentant des allergiesconnues, y compris des allergies médicamenteuses, des antécédents d'asthme,d'eczéma ou de tout autre type d'allergie (terrain atopique) sévères. Lerisque de réactions d'hypersensibilité aux complexes de fers administrés parvoie parentérale est également accru chez les patients atteints de troublesimmuni­taires ou inflammatoires (p. ex. lupus érythémateux systémique,po­lyarthrite rhumatoïde).

Monover doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pourévaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatementdis­ponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurerune réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecterl'appa­rition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes aprèschaque administration de Monover. Si des manifestations d'hypersensibilité oud'intolérance sont observées durant l'administration, le traitement doit êtreimmédiatement arrêté.

La prise en charge d'une réaction anaphylactiqu­e/anaphylactoïde impliqued'avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimationcardio-respiratoire incluant une solution d’adrénaline injectable (1:1000).Un traitement par antihistaminique et/ou glucocorticoïde peut égalements'avérer nécessaire.

Chez les patients présentant une maladie hépatique compensée, le fer parvoie parentérale devrait être administré seulement après une évaluationrigou­reuse du rapport bénéfice/risque. L'administration parentérale de ferdevrait être évitée chez les patients présentant un dysfonctionne­menthépatique (alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase >3 fois la limite supérieure de la normale) où la surcharge martiale constitueun facteur déclenchant, notamment en cas deporphyrie cutanée tardive (PCT).Une surveillance étroite du bilan martial est recommandée pour éviter toutesurcharge martiale.

L'administration parentérale de fer doit être utilisée avec prudence encas d'infection aiguë ou chronique.

Monover ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unebactériémie.

Une hypotension peut se produire en cas d'injection intraveineuse troprapide.

II convient de prendre toutes les précautions pour éviter une extravasationlors de l'administration de Monover. L'extravasation de Monover au pointd'injection peut provoquer une irritation de la peau et une coloration brune quipeut persister au point d'injection. En cas d'extravasation, l'administration deMonover doit être interrompue immédiatement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme pour toutes les préparations parentérales de fer, l'absorption du ferpar voie orale est réduite lorsqu'il est administré en même temps.

Une coloration brune du sérum isolé à partir de sang prélevé a étérapportée pour des doses parentérales fortes de fer (5 ml ou plus) quatreheures après l'administration.

Les préparations parentérales de fer peuvent induire de fausseshyperbi­lirubinémies et hypocalcémies.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En l'absence d'essais cliniques de Monover chez les femmes enceintes, uneévaluation du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant de l'utiliserpendant la grossesse. Monover ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse, qu'en cas de nécessité absolue.

Lors d'apparition d'anémie ferriprive au cours du 1er trimestre de lagrossesse celle-ci peut être traitée dans la plupart des cas par du fer oral.Lorsque le bénéfice d'un traitement par Monover est estimé supérieur aurisque potentiel pour la mère et le fœtus, il est recommandé de limiter cetraitement aux deuxième et troisième trimestres.

Une bradycardie fœtale peut survenir après l'administration depréparations parentérales à base de fer. Elle est généralement transitoireet la conséquence d’une réaction d'hypersensibilité chez la mère. Lefœtus doit faire l'objet d'un suivi attentif pendant l'administrati­onintraveineu­se de préparations parentérales à base de fer chez une femmeenceinte.

Une étude clinique a montré que le passage de Monover dans le lait maternelétait négligeable. À doses thérapeutiques, Monover ne devrait avoir aucuneffet sur les nouveau-nés/nourrissons nourris au lait maternel.

Il n’existe aucune donnée sur les effets de Monover sur la fertilitéhumaine. Les études animales n’ont montré aucun effet de Monover sur lafertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

II n'existe pas d'étude concernant l'effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau présente les effets indésirables rapportés avec le traitementMonover au cours des études cliniques et après mise sur le marché.

Des réactions d’hypersensibilité aigues et graves peuvent survenir avecles préparations parentérales de fer. Elles apparaissent habituellement dansles premières minutes de l’administration et se caractérisent généralementpar l’apparition soudaine de difficultés respiratoires et/ou d’un collapsuscardi­ovasculaire. Des cas de décès ont été rapportés. D’autresmanifes­tations moins sévères d’hypersensibilité immédiate, dont uneurticaire et des démangeaisons, peuvent aussi survenir. Chez les femmesenceintes, une bradycardie fœtale associée peut survenir après administrationde fer par voie parentérale.

Une réaction de Fishbane caractérisée par des rougeurs au niveau duvisage, des douleurs thoraciques et/ou dorsales aiguës et des raideursaccom­pagnées parfois de dyspnée peuvent survenir lors d’une administrationde fer par voie IV (peu fréquent). Ces symptômes ressemblent à ceux du débutd’une réaction anaphylactoïde/a­naphylactique. La perfusion doit êtreinterrompue, et les signes vitaux du patient doivent être évalués. Cessymptômes disparaissent peu après l’interruption de l’administration defer. Ils ne réapparaissent généralement pas si l’administration est repriseà un débit de perfusion inférieur.

Une altération de la coloration de la peau à distance du pointd’injection, après administration de fer par voie IV, a été rapportéeaprès sa mise sur le marché.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques et après samise sur le marché

* Inclut les termes préférentiels suivants : érythème, gonflement,brûlure, douleur, ecchymose, décoloration, extravasation, irritation,réaction au site d’injection.

Syndrome grippal qui peut apparaître quelques heures à plusieurs joursaprès l'injection

Description de certaines réactions indésirables

Des réactions retardées peuvent également apparaître avec lespréparations parentérales de fer et peuvent être graves. Elles secaractérisent par des arthralgies, des myalgies et parfois de la fièvre. Ledélai d’apparition varie de quelques heures à 4 jours aprèsl’adminis­tration. Les symptômes persistent habituellement de 2 à 4 jourset régressent spontanément ou après administration de simplesanalgé­siques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le dérisomaltose ferrique principe actif de Monover est très peu toxique.La préparation est bien tolérée et le risque de surdosage accidentel estminime.

Le surdosage peut conduire à l'accumulation de fer dans les sites destockage et aboutir finalement à une hémosidérose. Le suivi de paramètres dufer tels que la ferritine sérique est un marqueur de l'accumulation de fer. Desagents chélateurs du fer peuvent être utilisés à visée symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Préparation de fer à usage parentéral,code ATC : B03AC.

Monover injectable est une solution colloïdale dans laquelle le fer estfortement lié dans des particules sphéroïdales de fer-carbohydrate.

La formulation de Monover contient du fer dans un complexe permettant lalibération contrôlée et lente du fer biodisponible, qui peut alors se lieraux protéines fixant le fer avec un faible risque de fer libre.

Chaque particule est constituée d'une matrice d’atomes de fer (ferrique)et de dérisomaltose avec une masse moléculaire moyenne de 1000 Da et unedistribution étroite de la masse moléculaire qui est pratiquement dénuée demono- et disaccharides.

Nom INN : Dérisomaltose ferrique (également connu sous le nom de fer(III)isomal­toside 1000).

La chélation du fer (ferrique) avec les hydrates de carbone confère auxparticules une structure analogue à la ferritine ce qui implique la protectionde la toxicité du fer (Ill) inorganiques et non lié.

Le fer est disponible sous forme non-ionique soluble dans l'eau. Monover estune solution aqueuse dont le pH est compris entre 5.0 et 7.0. L'efficacité dela réponse thérapeutique est observée dans les quelques jours qui suiventl'admi­nistration de Monover par l'augmentation du nombre des réticulocytes. Enraison de la libération lente du fer biodisponible, la ferritine sériqueatteint son maximum quelques jours après l’administration intraveineuse deMonover et revient ensuite lentement à des valeurs normales en quelquessemaines.

Efficacité clinique

L’efficacité de Monover a été étudiée dans les différents domainesthéra­peutiques nécessitant l’administration IV de fer pour corriger unecarence en fer. Les principaux essais sont décrits plus en détailci-après.

Anémie ferriprive hors du contexte d’une maladie rénalechroniqu­e (MRC)

L’essai P-Monofer-IDA-01 était un essai multicentrique, comparatif, enouvert, de non-infériorité et portant sur 511 patients présentant uneanémie ferriprive, randomisés selon un rapport de 2:1. Les patients recevaientMonover ou un complexe de fer-sucrose. 90 % des patients inclus dans l’essaiétaient des femmes. La dose de Monover a été calculée en se reportant autableau simplifié, comme indiqué dans la rubrique 4.2 ci-dessus, et la dosede fer-sucrose a été calculée en utilisant la formule de Ganzoni. Les dosesont été administrées par perfusions de 200 mg. Le critère d’évaluationprin­cipal était le pourcentage de patients présentant une augmentation del’Hb ≥ 2 g/dL entre l’inclusion et tout moment entre la Semaine 1 et laSemaine 5. Un pourcentage plus élevé de patients a rempli le critèred’évaluation principal lorsqu’ils étaient traités par Monover par rapportaux patients traités par fer-sucrose, respectivement 68,5 % contre 51,6 %(échantillon complet d’analyse, p < 0,0001).

L’essai P-Monofer-IDA-03 était un essai multicentrique, comparatif,ran­domisé, en ouvert et portant sur 1512 patients présentant une anémieferriprive, randomisés selon un rapport 2 :1. Les patients recevaient soit1000 mg de Monover en perfusion de 20 minutes (1009 patients), soit uncomplexe de fer-sucrose administré en injections IV de 200 mg renouveléesjusqu’à une dose cumulée de 1000 mg (503 patients). Pour le critèreco-principal d’évaluation de l’efficacité, la variation du taux d’Hbentre l’inclusion et la Semaine 8 était de 2,49 g/dL dans le groupe Monoveret de 2,49 g/dL dans le groupe fer-sucrose. La différence estimée [IC 95 %]entre les traitements fer isomaltoside et fer-sucrose était de 0.00 g/dL[-0,13 ; 0,13]. Comme la limite inférieure de l’IC à 95 % pour ladifférence entre les traitements était supérieure à – 0,5 g/dL, il aété conclu à une non-infériorité. Pour le critère co-principald’éva­luation de la tolérance, un total de 3 réactionsd’hy­persensibilité grave ou sévère sous traitement pour 989 patients(0,3 %) ont été jugées et confirmées dans le groupe fer isomaltoside par lecomité d’évaluation. L’IC à 95 % était de [0,06 % ; 0,88 %] et commela limite supérieure était < 3 %, l’objectif principal de tolérance aété considéré comme atteint. Dans le groupe fer-sucrose, 2 réactionsd’hy­persensibilité grave ou sévère sous traitement pour 494 patients(0,4 %) ont été jugées et confirmées par le comité d’évaluation. Ladifférence de risque entre le fer isomaltoside et le fer-sucrose a étéestimée à –0,10 % [IC 95 % : – 0,91 ; 0,71].

Néphrologie

Maladie rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse

L’essai P-Monofer-CKD-02 était un essai multicentrique, comparatif, enouvert, de non-infériorité et portant sur 351 patients présentant unemaladie rénale chronique (MRC) ne nécessitant pas de dialyse et randomisésselon un rapport de 2:1. Les patients recevaient Monover ou du sulfate de feroral administré sous forme de 100 mg de fer élémentaire par voie orale deuxfois par jour (200 mg par jour) pendant 8 semaines. Les patients du groupeMonover étaient randomisés et recevaient une perfusion de 1 000 mg en doseunique ou des injections en bolus de 500 mg. L’essai a montré que Monoverétait non inférieur au fer oral à la Semaine 4 (p < 0,001) et qu’ilpermettait le maintien de l’augmentation du taux d’Hb par rapport au fer parvoie orale, de la Semaine 3 jusqu’à la fin de l’essai à la Semaine 8 (p =0,009 lors de la Semaine 3).

L’essai P-Monofer-CKD-04 était un essai multicentrique, comparatif,ran­domisé, en ouvert, portant sur 1538 patients présentant une maladierénale chronique (MRC) ne nécessitant pas de dialyse et une anémie ferripriveet randomisés selon un rapport 2 :1. Les patients recevaient soit 1000 mg deMonover en perfusion de 20 minutes (1027 patients) soit un complexe defer-sucrose administré en injections IV de 200 mg renouvelées jusqu’à unedose cumulée de 1000 mg (511 patients). Pour le critère co-principald’éva­luation de l’efficacité, la variation du taux d’Hb entrel’inclusion et la Semaine 8 était de 1,22 g/dL dans le groupe Monover et de1,14 g/dL dans le groupe fer-sucrose. La différence estimée entre lestraitements était de 0,08 g/dL [IC 95 % : –0,06 ; 0,23]. Comme la limiteinférieure de l’IC à 95 % était supérieure à –0,5 g/dL, il a étéconclu à une non-infériorité. Pour le critère co-principal d’évaluationde la tolérance, un total de 3 réactions d’hypersensibilité grave ousévère sous traitement pour 1019 patients (0,3 %) ont été jugées etconfirmées dans le groupe fer isomaltoside par le comité d’évaluation.L’IC à 95 % était de [0,06 % ; 0,86 %] et comme la limite supérieureétait < 3 %, l’objectif principal de tolérance a été considéré commeatteint. Dans le groupe fer-sucrose, aucune réaction d’hypersensibi­litégrave ou sévère n’était apparue sous traitement, ce qui a été confirmépar le comité d’évaluation. La différence de risque entre le ferisomaltoside et le fer-sucrose a été estimée à 0,29 % [IC 95 % : –0,19; 0,77].

Maladie rénale chronique nécessitant une hémodialyse

L’essai P-Monofer-CKD-03 était un essai multicentrique, comparatif, enouvert, de non-infériorité et portant sur 351 patients hémodialysésran­domisés selon un rapport de 2:1. Les patients recevaient Monover ou uncomplexe de fer-sucrose. Les patients étaient randomisés et recevaient uneinjection unique de 500 mg ou 500 mg en plusieurs doses de Monover ou 500 mgde fer-sucrose en plusieurs doses. L’efficacité des deux traitements étaitidentique : plus de 82 % des patients présentaient des taux d’Hb dansl’intervalle cible (non-infériorité, p = 0,01).

Oncologie

Anémie associée au cancer

L’essai P-Monofer-CIA-01 était un essai multicentrique, comparatif, enouvert, de non-infériorité et portant sur 350 patients cancéreux présentantune anémie. Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 etrecevaient Monover ou un sulfate de fer oral administré sous forme de 100 mgde fer élémentaire par voie orale deux fois par jour (200 mg par jour)pendant 12 semaines. Les patients du groupe Monover étaient randomisés etrecevaient une perfusion de doses uniques d’un maximum de 1 000 mg pendant15 minutes ou des injections en bolus de 500 mg sur 2 minutes. Le critèred’évaluation principal était la variation des concentrations d’Hb entrel’inclusion et la Semaine 4. La non-infériorité de Monover a étédémontrée lors de la Semaine 4 (p < 0,001), et le délai de la réponse Hbs’est avéré plus court avec la perfusion de Monover.

Gastroentérologie

Maladie intestinale inflammatoire

L’essai P-Monofer-IBD-01 était un essai multicentrique, comparatif, enouvert, de non-infériorité et portant sur 338 patients présentant unemaladie intestinale inflammatoire (MII). Les patients étaient randomisés selonun rapport de 2:1 et recevaient Monover ou un sulfate de fer oral administrésous forme de 100 mg de fer élémentaire par voie orale deux fois par jour(200 mg par jour) pendant 8 semaines. Les patients du groupe Monover étaientrandomisés et recevaient une perfusion de doses uniques d’un maximum de1 000 mg pendant 15 minutes ou des injections en bolus de 500 mg sur2 minutes. Une formule de Ganzoni modifiée a été utilisée pour calculer ladose de fer à administrer en IV, avec une concentration cible d’Hb deseulement 13 g/dL impliquant une dose de fer moyenne de 884 mg de ferélémentaire par rapport au fer oral administré sous forme de 200 mg desulfate de fer oral une fois par jour pendant 8 semaines (soit une dose totalede 11 200 mg de fer élémentaire). Le critère d’évaluation principalétait la variation des concentrations d’Hb entre la mesure effectuée lorsl’inclusion et la mesure obtenue lors de la Semaine 8. L’activité de lamaladie des patients variait de légère à modérée. La non-infériorité ence qui concerne la variation de la concentration d’Hb jusqu’à la Semaine8 n’a pas pu être démontrée.

La relation dose-réponse observée avec Monover suggère que la formule deGanzoni modifiée a sous-estimé le besoin réel en fer administré par voie IV.93 % des patients recevant plus de 1 000 mg de Monover avaient atteint letaux cible d’Hb (augmentation de l’Hb ≥ 2 g/dl).

Santé féminine

Après l’accouchement

L’essai P-Monofer-PP-01 était un essai monocentrique, comparatif,ran­domisé en ouvert, et portant sur 200 femmes en bonne santé présentant unehémorragie post-partum (HPP) supérieure à 700 ml et ≤ 1000 ml ou une HPPsupérieure à 1000 ml et un taux d’Hb > 6,5 g/dl analysé plus de12 heures après l’accouchement. Les patientes ont été randomisées selonun rapport de 1:1 et recevaient une dose unique de 1 200 mg de Monover ou lessoins médicaux courants. Le critère d’évaluation principal était lavariation globale en termes de fatigue physique au cours des 12 semainessuivant l’accouchement. La différence de variation globale du score defatigue physique au cours des 12 semaines suivant l’accouchement étaitde –0,97 (p = 0,006), en faveur de Monover.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La solution injectable de Monover contient du fer fortement lié dans uncomplexe duquel la libération lente et contrôlée du fer le rend disponiblepour sa fixation aux protéines porteuses avec un faible risque de toxicitéassociée au fer libre. Lors des études pharmacocinétiques, aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de Monover contenant 100 à 1 000 mgde fer, la demi-vie d’élimination plasmatique du fer injecté ou perfuséétait de 1 à 4 jours. L’élimination rénale du fer étaitnégligeable.

Après l'administration intraveineuse, le dérisomaltose ferrique estrapidement capté par les cellules du système réticuloendothélial (SRE), enparticulier dans le foie et la rate, cellules à partir desquelles le fer estlibéré lentement.

Le fer circulant est capté à partir du plasma par les cellules du systèmeréticu­loendothélial qui scindent le complexe en ses deux composants le fer etle dérisomaltose. Le fer est immédiatement lié aux fractions de protéinesdispo­nibles pour former de l'hémosidérine ou de la ferritine, les formesphysiolo­giques de stockage du fer, ou dans une moindre mesure, à latransferrine molécule de transport du fer. Ce fer, qui est soumis à unerégulation physiologique, restaure l'hémoglobine et reconstitue les réservesen fer épuisées.

Le fer est éliminé difficilement de l'organisme et son accumulation peutêtre toxique. En raison de la taille du complexe, Monover n'est pas éliminépar les reins. De petites quantités de fer sont éliminées dans l'urine etles fèces.

Le dérisomaltose est métabolisé ou excrété.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les complexes de fer ont été signalés tératogènes et embryocides chezdes animaux non anémiés en gestation à des doses uniques supérieures à125 mg de fer/kg de poids corporel. La plus forte dose recommandée enutilisation clinique est de 20 mg de fer/kg de poids corporel.

Au cours d’une étude de fertilité chez les rats avec Monover, aucun effetn’a été observé sur la fertilité des femelles ou les performancesre­productives des mâles, ainsi que sur les paramètres de la spermatogénèsepour les doses testées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation des ampoules dans leur conditionnement de vente :3 ans.

Durée de conservation des flacons dans leur conditionnement de vente :3 ans.

Durée de conservation après la première ouverture (non dilué) :

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture écartetout risque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions deconservation lors de l’utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

Durée de conservation après dilution dans une solution stérile de chlorurede sodium à 0,9 %:

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de verre de type 1 de 1 ml, 2 ml, 5 ml et 10 ml.

Conditionnement :

5 × 1 ml, 10 × 1 ml, 5 × 2 ml, 10 × 2 ml, 2 × 5 ml, 5 × 5ml, 2 × 10 ml, 5 × 10 ml.

Flacon de verre de type 1 avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsulesertie en aluminium de 1 ml, 2 ml, 5 ml et 10 ml.

Conditionnement :

1 × 1 ml, 5 × 1 ml, 10 × 1 ml, 5 × 2 ml, 10 × 2 ml, 1 × 5ml, 2 × 5 ml, 5 × 5 ml, 1 × 10 ml, 2 × 10 ml, 5 × 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Inspecter les flacons / ampoules visuellement pour les sédiments et lesdommages avant de les utiliser. Utiliser uniquement ceux qui ne contiennent pasde sédiments, et dont la solution est homogène.

Monover est à usage unique et toute solution non utilisée ou déchet doitêtre éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Monover ne doit être mélangé qu'avec des solutions stériles de chlorurede sodium à 0,9 %. Aucune autre solution de dilution ne doit être utilisée.D'autres agents thérapeutiques ne doivent pas être ajoutés. Pour lesinstructions de dilution se reporter à la rubrique 4.2.

La solution diluée pour injection doit être inspectée visuellement avantutilisation. Utiliser uniquement des solutions claires, sans sédiments.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMACOSMOS A/S

ROERVANGSVEJ 30

4300 HOLBAEK

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 201 6 5 : 1 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 5.

· 34009 550 202 1 9 : 2 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 5.

· 34009 550 202 6 4 : 5 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 2.

· 34009 550 202 7 1 : 5 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 5.

· 34009 550 201 7 2 : 1 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 10.

· 34009 550 202 3 3 : 2 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 10.

· 34009 550 202 9 5 : 10 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 2.

· 34009 550 203 0 1 : 10 ml de solution en ampoule de verre. Boîtede 5.

· 34009 550 203 2 5 : 1 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 1.

· 34009 550 203 3 2 : 1 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 5.

· 34009 550 203 6 3 : 2 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 5.

· 34009 550 203 8 7 : 5 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 1.

· 34009 550 203 9 4 : 5 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 2.

· 34009 550 204 0 0 : 5 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 5.

· 34009 550 203 5 6 : 1 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 10.

· 34009 550 203 7 0 : 2 ml de solution en flacon de verre avec bouchon encaoutchouc. Boîte de 10.

· 34009 550 204 1 7 : 10 ml de solution en flacon de verre avec bouchonen caoutchouc. Boîte de 1.

· 34009 550 204 2 4 : 10 ml de solution en flacon de verre avec bouchonen caoutchouc. Boîte de 2.

· 34009 550 204 3 1 : 10 ml de solution en flacon de verre avec bouchonen caoutchouc. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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