MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 PPM (V/V), gaz médicinal comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Monoxyde d'azote Messer 800 ppm (V/V), gaz médicinal comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Monoxyde d’azote (NO) 800 ppm (V/V).

Une bouteille de 2 litres remplie à une pression absolue de 200 barscontient 381 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Une bouteille de 10 litres remplie à une pression absolue de 200 barscontient 1 903 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Une bouteille de 20 litres remplie à une pression absolue de 200 barscontient 3 806 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gaz médicinal comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Monoxyde d'azote Messer 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé est indiqué,en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel

· dans le traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semainespré­sentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signescliniques ou échocardiograp­hiques d’hypertension artérielle pulmonaire,dans le but d’améliorer l’oxygénation et éviter le recours àl’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ;

· pour le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonairepéri et postopératoire dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez l’adulteet les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façonsélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation­tissulaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription de monoxyde d’azote en néonatologie doit être superviséepar un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescriptionsera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels le personnel soignantest formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyded’azote. MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimédoit être administré uniquement sur prescription d’un spécialiste ennéonatalogie.

MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé serautilisé chez les nouveaux nés ventilés susceptibles de nécessiter uneassistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Il ne doit être utiliséqu’après optimisation de l’assistance respiratoire comprenantl’op­timisation des réglages pressions/volume courant et du recrutemental­véolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence etventilation avec pression positive en fin d’expiration).

La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecinexpérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine dela chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services desoins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels le personnel soignant estformé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyded’azote. MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimédoit être administré uniquement sur prescription d’un médecin anesthésisteou spécialiste en soins intensifs.

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

La dose maximale recommandée de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gazmédicinal comprimé est de 20 ppm (parties par million) et cette dose ne devrapas être dépassée. Dans les études cliniques pivots, la dose initiale étaitde 20 ppm. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant le début dutraitement, la dose doit être diminuée à 5 ppm, sous réserve du maintiend’une oxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Letraitement par le monoxyde d’azote inhalé doit être maintenu à 5 ppmjusqu’à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessairepour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieureà 0,60.

Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu’à96 heures ou jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygèneet la possibilité d'envisager une épreuve de sevrage du traitement par lemonoxyde d'azote. La durée du traitement est variable, mais généralementin­férieure à quatre jours. En cas d’absence de réponse au traitement par lemonoxyde d’azote inhalé, voir la rubrique 4.4.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d'azote doivent êtreeffectuées lorsque l'assistance respiratoire est diminuée de façon importanteou après 96 heures de traitement. La dose sera alors diminuée de 1 ppm parintervalle de 30 minutes à une heure. En l'absence de modification del'oxygénation pendant l'administration de monoxyde d'azote à la dose de1 ppm, la Fi02 doit être augmentée de 10 % et l'administration de MONOXYDED'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé sera arrêtée ensurveillant étroitement l'état clinique du nouveau-né et l'oxygénation­sanguine. Si l’oxygénation diminue de plus de 20 %, le traitement par lemonoxyde d'azote doit être repris à 5 ppm et l’arrêt du traitement ne seraréenvisagé qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage du traitement par lemonoxyde d'azote n’est pas possible après 4 jours, des investigation­scomplémentai­res doivent être réalisées à la recherche d'une pathologieinter­currente.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgiecardiaque

MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé ne doit êtreutilisé qu’après optimisation de l’assistance respiratoirecon­ventionnelle. Dans les études cliniques, le monoxyde d’azote a étéutilisé en complément des autres traitements conventionnels péri-opératoirescom­prenant des médicaments inotropes et vasoactifs. MONOXYDE D’AZOTE MESSER800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré sous surveillanceétroite de l’état hémodynamique et de l’oxygénation sanguine dupatient.

Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à17 ans

La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée est de 10 ppm.Elle peut être augmentée jusqu’à 20 ppm si les effets cliniques ne sontpas suffisants avec une dose plus faible. ll convient d'administrer la doseminimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire etl’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dosejusqu'à 5 ppm.

Les données cliniques permettant d'étayer la dose recommandée dans latranche d’âge de 12 à 17 ans sont limitées.

Adultes

La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée est de 20 ppm(part par million) de gaz inhalé. Si l’effet clinique obtenu n'est passuffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 40 ppm. Il convientd'admi­nistrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artériellepul­monaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, dediminuer la dose jusqu'à 5 ppm.

Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides et la diminution de lapression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sontobservées en 5 à 20 minutes. En cas de réponse insuffisante, la dose peutêtre augmentée après un délai d’au moins 10 minutes.

L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il n’est pas observéd’effets physiologiques bénéfiques après avoir tenté le traitement pendant30 minutes.

Le traitement peut être instauré à tout moment dans la périodepéri-opératoire pour diminuer la pression artérielle pulmonaire. Dans lesétudes cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avantl’arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d’azote inhalé aété administré pendant des durées allant jusqu’à 7 jours enpéri-opératoire, mais la durée de traitement habituelle est de 24 à48 heures.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d'azote doivent débuterdès que l’état hémodynamique est stabilisé, et de façon conjointe avec lesevrage de l’assistance respiratoire et des traitements inotropes.L'ad­ministration du monoxyde d’azote inhalé doit être arrêtéeprogres­sivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivemen­tjusqu’à 1 ppm, maintenue pendant 30 minutes en surveillant étroitement lapression systémique et la pression centrale, avant d’arrêterl'ad­ministration. Le sevrage doit être tenté toutes les 12 heures au moinslorsque le patient est stable avec une dose faible de MONOXYDE D’AZOTE MESSER800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Un sevrage trop rapide du traitementpar monoxyde d’azote inhalé entraîne un risque d’augmentation de lapression artérielle pulmonaire par effet rebond et l’instabilité­hémodynamique qui en résulte.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V)gaz médicinal comprimé chez les nouveaux nés prématurés de moins de34 semaines d’âge gestationnel n’ont pas encore été établies. Lesdonnées actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Voie inhalée.

Le monoxyde d’azote est administré par ventilation mécanique aprèsdilution dans un mélange air/oxygène, à l’aide d’un systèmed’admi­nistration de monoxyde d’azote homologué (avec marquage CE). Avant ledébut du traitement par le monoxyde d'azote, il est nécessaire de bienvérifier que le réglage du dispositif d'administration correspond à laconcentration de la bouteille de gaz utilisée.

Le système d’administration doit permettre l’inhalation d’uneconcentration constante de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateurutilisé. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cela peut êtreobtenu en administrant un faible débit de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm(V/V) gaz médicinal comprimé dans le circuit inspiratoire. La ventilationné­onatale à débit discontinu peut entraîner des pics de concentration demonoxyde d’azote. Le système d’administration du monoxyde d’azote conçupour la ventilation à débit discontinu doit permettre d’éviter ces pics deconcentration.

La concentration de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinalcomprimé doit être mesurée en continu dans la partie inspiratoire du circuitproche du patient. La concentration en dioxyde d’azote (NO2) et la FiO2doivent également être mesurées au même site en utilisant un équipement demonitorage étalonné et homologué (marquage CE). Pour la sécurité dupatient, des seuils d’alarme appropriés doivent être paramétrés pourMONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé (± 2 ppm dela dose prescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). La pression dans labouteille de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimédoit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteillevide sans interruption brutale du traitement. Des bouteilles de rechange doiventêtre tenues à disposition à proximité. Le traitement par MONOXYDE D’AZOTEMESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être disponible pour laventilation manuelle, par exemple en cas d’aspiration, de transport du patientou de réanimation.

En cas de défaillance du système ou de panne d’alimentation électrique,une alimentation par batterie de secours et un système d’administration dumonoxyde d’azote de réserve doivent être disponibles. L’alimentatio­nélectrique de l’équipement de monitorage doit être indépendante de celledu dispositif d’administration.

La valeur limite d’exposition professionnelle (exposition moyenne) aumonoxyde d’azote établie par la législation du travail est de 25 ppmpendant 8 heures (30 mg/m3) dans la plupart des pays, et la valeur limitecorrespon­dante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m3).

Formation des utilisateurs à l’administration du monoxyde d'azote :

Les principaux éléments qui doivent être abordés dans la formation dupersonnel hospitalier sont les suivants :

Installation et branchements corrects :

· Branchements à la bouteille de gaz et au circuit de respiration dupatient ventilé.

Utilisation :

· Procédure de contrôles à effectuer avant utilisation (séried’étapes requises immédiatement avant le début du traitement de chaquepatient, afin de vérifier que le système fonctionne correctement et que lecircuit est purgé de tout résidu de NO2).

· Réglage du dispositif pour la concentration appropriée de monoxyded’azote à administrer.

· Réglage des seuils d’alarme minimaux et maximaux des moniteurs de NO,NO2 et O2.

· Utilisation du système d’administration manuelle de secours.

· Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et la purgedu système.

· Alarmes en cas de défaillance du système.

· Etalonnage du moniteur de NO, NO2 et O2.

· Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

L’activité de la MetHb réductase est diminuée chez les nouveau-nés etnourrissons par rapport aux adultes. Le taux de méthémoglobine doit êtremesuré dans l’heure suivant le début du traitement par MONOXYDE D’AZOTEMESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé en utilisant un analyseurpermettant de différencier de façon fiable l’hémoglobine fœtale et laméthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose de monoxyded'azote inhalé doit être diminuée et l'administration de médicamentsré­ducteurs tels que le bleu de méthylène peut être envisagée. Bien qu’uneaugmentation significative de la méthémoglobinémie soit peu fréquente si letaux initial est faible, il est prudent de répéter le dosage de laméthémoglobine tous les un ou deux jours. En cas de chirurgie cardiaque chezl’adulte, le taux de méthémoglobine doit être déterminé dans l’heuresuivant le début du traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gazmédicinal comprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente à une valeursusceptible de compromettre une oxygénation adéquate, la dose de monoxyded'azote inhalé doit être diminuée et l’administration de médicamentsré­ducteurs tels que le bleu de méthylène peut être envisagée.

Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2)

Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le systèmedoit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adéquate.La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujoursinférieure à 0,5 ppm. Si elle est supérieure à 0,5 ppm, le systèmed’admi­nistration doit être vérifié afin de détecter un dysfonctionne­ment,l’analyse­ur de NO2 doit être ré étalonné et la concentration de monoxyded'azote inhalé et/ou la FiO2 doivent être diminuées si possible. En cas demodification inattendue de la concentration de monoxyde d'azote, le systèmed’admi­nistration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnementet l’analyseur doit être ré étalonné.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Nouveau nés dépendants d’un shunt droit gauche, ou chez qui il a étémis en évidence un canal artériel « malin » gauche-droit.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la réponse clinique reste insuffisante après 4 à 6 heuresd’admi­nistration de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinalcomprimé, il convient de prendre en considération les points suivants.

En cas de transfert des patients traités vers un autre hôpital, il convientde s’assurer que du monoxyde d’azote est disponible durant le transport afind’éviter une aggravation de l’état clinique que pourrait entrainerl’arrêt brutal du traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gazmédicinal comprimé. L’absence d’amélioration ou la dégradation del’état clinique doivent faire envisager le recours à l’oxygénation parcirculation extracorporelle si cette option est accessible et que le casclinique répond aux critères de ses indications.

Dans les études cliniques, l’efficacité de l’administration de monoxyded’azote inhalé n’a pas été démontrée chez les patients présentant unehernie diaphragmatique congénitale.

Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut aggraverl’insuf­fisance cardiaque en cas de shunt gauche-droite. Cela est dû àl'effet vasodilatateur pulmonaire causé par le monoxyde d’azote inhalé, quientraîne une augmentation supplémentaire de l’hyperperfusion pulmonairepré­existante, pouvant provoquer une insuffisance cardiaque globale. Il est doncrecommandé de contrôler l’hémodynamique centrale par cathétérisme del’artère pulmonaire ou échocardiographie avant l’administration demonoxyde d’azote. Le monoxyde d’azote inhalé doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une malformation cardiaque complexe,lorsque le maintien d'une pression artérielle élevée dans l'artèrepulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.

Le monoxyde d’azote inhalé doit également être utilisé avec précautionchez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche et unepression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée en raison du risque accrude développement d’une insuffisance cardiaque (par exemple oedème aigu dupoumon).

L’administration de monoxyde d'azote inhalé ne doit pas être interrompuebru­talement en raison du risque d’augmentation de la pression artériellepul­monaire (PAP) et/ou de la diminution de l’oxygénation artérielle (PaO2)par effet rebond. Une détérioration de l’oxygénation et une élévation dela PAP peuvent également survenir chez les nouveaux-nés chez qui il n'a pasété observé de réponse à l’administration de MONOXYDE D’AZOTE MESSER800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Le sevrage du traitement par monoxyded’azote inhalé doit être effectué avec précaution. En cas de transfert depatients nécessitant l’administration continue de monoxyde d’azote inhalévers d’autres centres de soin, les dispositions doivent être prises afin degarantir l'administration continue pendant le transport, Le médecin doit avoiraccès à un système d'administration de monoxyde d'azote de secours au lit dupatient.

Une grande partie du monoxyde d’azote administré par voie inhalée estabsorbée par voie systémique. Les produits finaux du monoxyde d’azote quientrent dans la circulation systémique sont essentiellement la méthémoglobineet des nitrates. Le taux sanguin de méthémoglobine doit être surveillé (voirrubrique 4.2).

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeuxcontenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2) et le dioxyde d’azoteformé ainsi peut provoquer une inflammation et des lésions des voiesrespiratoires. La dose de monoxyde d’azote administrée doit être réduite sila concentration de NO2 dépasse 0,5 ppm.

Les études sur des modèles animaux ont montré que le monoxyde d’azotepeut interférer sur l’hémostase en entraînant une augmentation du temps desaignement. Les données chez l’homme adulte sont contradictoires. ll n’apas été observé d’augmentation des complications hémorragiques dans lesétudes randomisées contrôlées menées chez des nouveaux nés à terme et desprématurés proches du terme présentant une détresse respiratoirehy­poxémiante.

Il est recommandé de surveiller régulièrement l’hémostase et le tempsde saignement en cas d’administration de monoxyde d'azote inhalé pendant plusde 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires­fonctionnelles ou quantitatives, un taux faible de facteur de coagulation ourecevant un traitement anticoagulant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquementsig­nificative avec d’autres traitements de l'insuffisance respiratoire aiguene peut être exclue. L’effet des produits dits « donneurs de NO » tels quele nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine peuvent potentialiser lerisque de méthémoglobinémie.

L’administration de monoxyde d’azote inhalé avec la tolazoline, ladopamine, la dobutamine, des corticoïdes, des surfactants et en ventilationhaute fréquence a été bien tolérée.

L’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs (par exemplesildénafil) n'a pas été étudiée de façon approfondie. Les donnéesdisponibles semblent indiquer des effets additifs sur la circulation pulmonairela pression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. Laprudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante du monoxyded’azote inhalé avec les autres vasodilatateurs agissant sur les systèmesGMPc et AMPc.

Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté en casd’administration concomitante de substances méthémoglobini­santes avec lemonoxyde d’azote (par exemple nitrites d’alkyles et sulfamides). Lesproduits connus pour entraîner une augmentation du taux de méthémoglobine­doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par le monoxyded’azote inhalé. La prilocaïne, qu’elle soit administrée sous forme depréparations orales, parentérales ou topiques, peut provoquer uneméthémoglo­binémie. Des précautions s’imposent en cas d’administrati­onconcomitante de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinalcomprimé avec des médicaments contenant de la prilocaïne.

En présence d’oxygène, le monoxyde d’azote est rapidement oxydé pourformer des dérivés toxiques pour l’épithélium bronchique et la membranealvéolo-capillaire. Le dioxyde d’azote (NO2) est le principal composéformé. ll peut provoquer une inflammation et des lésions des voiesrespiratoires. Des données chez l’animal semblent également indiquer unesensibilité accrue aux infections respiratoires après l’exposition à defaibles concentrations de NO2. La concentration de NO2 doit être inférieure à0,5 ppm pendant l’administration de monoxyde d’azote à des dosesinférieures à 20 ppm. Si à tout moment, la concentration de NO2 estsupérieure à 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote doit immédiatement êtrediminuée. (Voir rubrique 4.2 pour des informations sur la surveillancecon­cernant le NO2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation du monoxyded’azote chez la femme enceinte. Le risque potentiel en clinique n’estpas connu.

Le passage du monoxyde d'azote dans le lait maternel n'est pas connu.

MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement.

Il n’a pas été réalisé d’études de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L’arrêt brutal du traitement par monoxyde d’azote inhalé peut provoquerun effet rebond avec diminution de l’oxygénation sanguine et augmentation dela pression centrale entraînant une diminution de la pression artériellesys­témique. L’effet rebond est l’effet indésirable le plus fréquemmentrapporté lors de l'utiIisation de monoxyde d’azote inhalé. Il peut êtreobservé aussi bien en début qu'en fin de traitement.

Dans une étude clinique (NINOS), l’incidence et la sévérité desévénements indésirables : hémorragie intracrânienne, hémorragie de gradeIV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral, crises convulsivesné­cessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ouhémorragie digestive ont été comparables entre les groupes de traitement.

Le tableau ci dessous présente les effets indésirables rapportés lors del’utilisation de monoxyde d’azote inhalé dans l’étude CINRGI menée chez212 nouveaux-nés ou décrits chez des nouveaux-nés (âgés de moins d’unmois) depuis la commercialisation. Les catégories de fréquence de survenuesont présentées selon la convention suivante :

Très fréquent : (≥ 1/10)

Fréquent: (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent: (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare: (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare: (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée: (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

a rapportés dans l’étude clinique

b rapportés depuis la commercialisation

c rapportés depuis la commercialisation, au cours d'une expositionacci­dentelle du personnel soignant

d données de pharmacovigilance, effets liés au sevrage brutal du traitementet/ou à des défaillances du système d'administration. Des cas d'effets rebondse manifestant notamment par I'augmentation rapide de la vasoconstricti­onpulmonaire et une hypoxie pouvant précipiter la survenue d'un collapsuscardio-vasculaire ont été décrits après interruption brutale d'un traitementpar le monoxyde d'azote inhalé.

Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut entraîner uneaugmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinalcomprimé entraine une augmentation des taux sanguins de méthémoglobine et deNO2. Un taux élevé de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Uneméthémoglo­binémie élevée diminue la capacité de transport de l’oxygènedans le sang circulant.

Au cours des études cliniques, des concentrations de NO2 > 3 ppm ou lestaux sanguins de méthémoglobine > 7 % ont régressés avec la diminutionde la dose de monoxyde d’azote inhalé ou l’interruption du traitement.

En cas de persistance d’une méthémoglobinémie malgré la réduction oul’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou debleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonctionde l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments du systèmerespira­toire, code ATC : R07AX01.

Le monoxyde d’azote est un composé produit par de nombreuses cellules del’organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en seliant au fer héminique de la guanylate cyclase cytosolique, en activant laguanylate cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires deguanosine 3’,5’‑monophosphate cyclique, ce qui entraîne unevasodilatation. Après inhalation, le monoxyde d’azote induit unevasodilatation pulmonaire sélective.

Le monoxyde d’azote inhalé semble augmenter la pression partielle del’oxygène dans le sang artériel (PaO2) en induisant une dilatation desvaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisantainsi la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions du poumon oú lerapport ventilation/per­fusion (V/Q) est faible vers les régions présentantun rapport ventilation/per­fusion normal.

L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)peut survenir sous forme d’anomalie congénitale primitive, ou êtresecondaire à d’autres pathologies, telles que syndrome d’inhalationmé­coniale, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, herniediaphrag­matique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, larésistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne unehypoxémie consécutive à un shunt droite gauche à travers le canal artérielet le foramen ovale. Chez les nouveaux nés présentant un syndrome d’HTAPPN,le monoxyde d’azote inhalé peut améliorer l’oxygénation (comme entémoignent les augmentations significatives de la PaO2).

L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé a été étudiée chez desnouveaux-nés à terme et des prématurés proches du terme présentant unedétresse respiratoire hypoxémiante d’étiologies variées.

Dans l’étude NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresserespi­ratoire hypoxémiante ont été randomisés pour recevoir 100 % d’O2avec (n = 114) ou sans (n = 121) monoxyde d’azote à une concentrationi­nitiale de 20 ppm suivi d'une diminution de la dose dès que possible. Ladurée médiane d’exposition était de 40 heures. L’objectif de cetteétude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, était dedéterminer si le monoxyde d’azote inhalé réduirait l’incidence de décèset/ou le recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Chezles nouveaux nés ne présentant pas une réponse complète à la dose de20 ppm, la réponse à la dose de 80 ppm de monoxyde d’azote ou du gaz decontrôle a été évaluée. La fréquence des décès et/ou recours à l’ECMO(critère d’évaluation principal défini a priori) était significative­mentmoins important dans le groupe traité par le monoxyde d’azote (46 % versus64 %, p = 0,006). Les données semblent de plus indiquer l’absence debénéfice supplémentaire avec la dose plus élevée de monoxyde d’azote. Lafréquence des évènements indésirables rapportés était comparable dans lesdeux groupes. Le suivi à l’âge de 18 à 24 mois a révélé des résultatssimilaires dans les deux groupes en termes d’évaluations mentales, motrices,auditives et neurologiques.

Dans l’étude CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches duterme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante et sans hypoplasieont été randomisés pour recevoir du monoxyde d’azote (n = 97) ou del’azote (placebo ; n = 89) à une dose initiale de 20 ppm, diminuée ensuiteà 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d’exposition était de44 heures. Le critère d’évaluation principal défini à priori était lerecours à l’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Le nombre denouveaux-nés nécessitant une ECMO a été significativement plus faible dansle groupe monoxyde d’azote que dans le groupe témoin (31 % versus 57 %, p< 0,001). Une amélioration significative de l’oxygénation, mesurée parla PaO2, l’index d’oxygénation (IO) et le gradient alvéolo artériel aété observée dans le groupe monoxyde d’azote (p < 0,001 pour tous cescritères). Chez les 97 patients traités par le monoxyde d’azote, letraitement a été arrêté chez 2 patients (2 %) en raison d’un taux deméthémoglobine supérieur à 4 %. La fréquence et le nombre des effetsindésirables ont été comparables dans les deux groupes de l’étude.

Une augmentation de la pression artérielle pulmonaire due à lavasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée lors d’une chirurgiecardiaque. Il a été démontré que le monoxyde d’azote inhalé réduit defaçon sélective la résistance vasculaire pulmonaire et diminue la pressionartérielle pulmonaire élevée. Cela peut augmenter la fraction d’éjectionven­triculaire droite. Ces effets entraînent à leur tour une amélioration dela circulation sanguine et de l’oxygénation dans la circulationpul­monaire.

Dans l’étude INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d’âge gestationnel< 29 semaines) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ontété randomisés pour recevoir du monoxyde d’azote (n = 395) à une dose de5 ppm ou de l’azote (placebo ; n = 400). Le traitement était instauré aucours des 24 premières heures de vie, et poursuivi pendant une durée allantd’au moins 7 jours jusqu’à 21 jours. Le résultat principal sur lescritères d’efficacité combiné décès ou dysplasie broncho pulmonaire (DBP)à l’âge gestationnel de 36 semaines n’a pas été significative­mentdifférent entre les groupes, même après ajustement en fonction de l’âgegestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41). La survenued‘hémo­rragie intraventriculaire était de 114 cas (28,9 %) parmi lesnouveau nés traités par NO inhalé comparé à 91 cas (22,9 %) parmi lesnouveau‑nés du groupe témoin. Le nombre total de décès à la semaine 36 aété légèrement plus élevé dans le groupe monoxyde d’azote ; 53/395(13,4 %) comparé à 42/397 (10,6 %) dans le groupe témoin. L’étudeINOT25, visant à évaluer les effets du monoxyde d’azote chez desnouveau-nés prématurés hypoxiques, n’a pas montré d’amélioration desnouveau-nés vivants et ne présentant pas de DBP. Cependant, il n’a pas étéobservé de différence dans l’incidence d’hémorragies intraventricu­laires(HIV) ou de décès dans cette étude. L’étude BALLR1, visant également àévaluer les effets du monoxyde d’azote chez des nouveau-nés prématurés,mais en instaurant le traitement à l’âge de 7 jours et à une dose de20 ppm, a montré une augmentation significative du nombre de nouveau nésvivants ne présentant pas de DBP à l’âge gestationnel de 36 semaines (121[45 %] comparé à 95 [35,4 %] ; p < 0,028). Il n’a pas été observéd’augmen­tation des effets indésirables dans cette étude.

Le monoxyde d’azote réagit chimiquement avec l’oxygène pour former dudioxyde d’azote.

Le monoxyde d’azote possède un électron libre rendant la moléculeréactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote peut réagir avecl’anion superoxyde (O2-) pour former du peroxynitrite, un composé instablepouvant provoquer des lésions tissulaires par des réactionsd’oxy­doréduction. De plus, le monoxyde d’azote possède une affinité pourles métalloprotéines et il peut également réagir avec les groupements SH desprotéines et former des composés nitrosylés. La pertinence clinique de laréactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissus n’est pas connue.Les études montrent que le monoxyde d’azote exerce des effetspharmaco­dynamiques pulmonaires à des concentrations de seulement 1 ppm dansles voies respiratoires.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemonoxyde d’azote inhalé dans tous les sous groupes de la populationpédi­atrique dans l’indication d’hypertension artérielle pulmonaireper­sistante et d’autres maladies cardio pulmonaires (voir rubrique 4.2 pourdes informations sur l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chez des sujetsadultes. Après inhalation, le monoxyde d’azote est absorbé par voiesystémique. La majeure partie franchit la barrière alvéolocapillaire où ellese lie à l’hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 %et 100 %. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d’azote se lieprincipalement à l’oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et desnitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d’azotepeut se lier à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire,la nitrosylhémoglo­bine, qui est dégradée en oxydes d’azote et enméthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans l’appareil respiratoire, lemonoxyde d’azote peut réagir avec l’oxygène et l’eau pour formerrespecti­vement du dioxyde d’azote et des nitrites, qui réagissent avecl’oxyhémo­globine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Parconséquent, les produits de dégradation du monoxyde d’azote retrouvés dansla circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et lesnitrates.

L'évolution de la méthémoglobine a été étudiée en fonction du temps etde la concentration d’exposition au monoxyde d’azote chez des nouveau-nésprésentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations deméthémoglobine ont augmenté pendant les 8 premières heures d’expositionau monoxyde d’azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sontrestées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupesmonoxyde d’azote 5 ppm et 20 ppm, mais ont atteint environ 5 % dans legroupe monoxyde d’azote 80 ppm. Des taux sanguins de méthémoglobine >7 % n’ont été atteints que chez les patients recevant 80 ppm, quireprésentaient 35 % des sujets inclus. Le temps moyen pour atteindre le tauxmaximal de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (ET) heures (médiane,8 heures) chez ces 13 patients, et la valeur n’a pas excédé 7 % pendant40 heures chez un patient.

Les nitrates ont été identifiés comme le métabolite principal du monoxyded’azote excrété dans les urines, représentant plus de 70 % de la dose demonoxyde d’azote inhalée. Les nitrates sont éliminés du plasma par voierénale à une vitesse proche du débit de filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

La toxicité aiguë est liée à l’anoxie résultant des taux élevés deméthémoglobine.

Le monoxyde d’azote est génotoxique dans certains tests. Aucune preuved'effet cancérogène n'est apparue chez le rat, à des expositions parinhalation allant jusqu'à la dose recommandée (20 ppm) pendant 20 h/jourpour une durée allant jusqu'à deux ans. Des expositions plus élevées n'ontpas été étudiées.

Il n’a pas été réalisé d’études de toxicité sur lareproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Azote.

6.2. Incompati­bilités

En présence d'oxygène, le NO forme rapidement du NO2, voirrubrique 4.5.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 50°C.

Toutes les réglementations concernant la manipulation des récipients souspression doivent être respectées.

Conserver dans la bouteille d’origine. Ne pas transférer le contenu de labouteille d’origine dans une autre bouteille.

Les bouteilles de gaz doivent être entreposées à l’intérieur dans deslocaux bien ventilés ou à l’extérieur dans des abris ventilés, à l’abride la pluie et du soleil direct.

Protéger les bouteilles de gaz des chocs, des chutes, des substancesoxydantes et inflammables, de l’humidité et des sources de chaleur oud’ignition.

Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un local aéré, propreet fermé à clé, réservé au stockage des gaz à usage médical, où unemplacement séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyded’azote.

Les bouteilles de gaz doivent être installées à un emplacement disposantd’un équipement approprié pour les maintenir en position verticale.

Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide de matérielapproprié, pour les protéger des risques de chocs et de chutes.

Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par leMonoxyde d’azote MESSER 800 ppm (V/V), gaz médicinal comprimé lesbouteilles de gaz doivent être séparées et bien arrimées de manière à lesmaintenir en position verticale et d’éviter le risque de chute ou unemodification intempestive du débit. Une attention toute particulière doitégalement être portée à la fixation du manodétendeur afin d’éviter lesrisques de ruptures accidentelles.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Bouteilles de gaz en aluminium de 2 litres, 10 litres et 20 litres(iden­tification par ogive bleu‑turquoise et corps blanc) remplies sous unepression de 200 bars, munies d’un robinet à pression résiduelle en acierinoxydable avec raccord de sortie spécifique.

Présentations :

Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres.

Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres.

Bouteille de gaz en aluminium de 20 litres.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Lors du branchement d’une bouteille de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm(V/V) gaz médicinal comprimé au système d’administration, toujoursvérifier que la concentration de la bouteille est identique à celle pourlaquelle le système est configuré.

Afin d’éviter tout incident, les instructions ci dessous doiventabsolument être absolument suivies :

· vérifier le bon état du matériel avant utilisation;

· les bouteilles de gaz doivent être bien arrimées afin d’éviter unechute intempestive;

· Ne jamais ouvrir brutalement le robinet: l’ouvrir dans le sens inversedes aiguilles d’une montre, lentement et complétement, puis tourner cerobinet d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre;

· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n’est pas protégé parun chapeau ou une enveloppe protectrice;

· purger le manodétendeur avec le mélange azote / monoxyde d’azote avantchaque utilisation afin d’empêcher l’inhalation de dioxyde d’azote;

· ne pas utiliser ni réparer un robinet défectueux. Le renvoyer audistributeur/fa­bricant;

· ne pas serrer à la pince le manodétendeur car cela pourrait écraserle joint;

Tous les équipements, y compris les connecteurs, les tubes et les circuits,utilisés pour administrer du monoxyde d’azote, doivent être constitués dematériaux compatibles avec le gaz. Du point de vue de la corrosion, le systèmed'alimen­tation peut être divisé en deux zones: 1) Du robinet de la bouteillede gaz à l'humidificateur (gaz sec) et 2) De l'humidificateur à la sortie (gazhumide qui peut contenir du NO2). Les études montrent que des mélanges secs demonoxyde d’azote peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux.Cepen­dant, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphèreagres­sive. Parmi les matériaux de constitution métalliques, seul l'acierinoxydable peut être conseillé. Les polymères testés qui peuvent êtreutilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d’azote comprennentle polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, lepolyamide et le polyuréthane ne peuvent pas être utilisés. Lepolytrifluo­rochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidèneet le polytétrafluo­roéthylène ont été largement utilisés avec dumonoxyde d’azote pur et d'autres gaz corrosifs. Ils sont considéréssuf­fisamment inertes pour que des études spécifiques ne soient pasrequises.

L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par unecentrale de bouteilles, de canalisations fixes et de prises murales au lit dupatient est interdite.

En général, il n’y a pas lieu de prévoir un système de récupérationdu gaz en excès libéré dans l’air ambiant. Il faut toutefois prendre enconsidération la qualité de l'air ambiant sur le lieu de travail, et lestraces de concentrations de NO ou NO2/ NOx ne doivent pas dépasser les limitesnationales d'exposition professionnelle. L'exposition accidentelle au monoxyded’azote du personnel hospitalier a été associée à des effets indésirables(voir rubrique 4.8).

Lorsque la bouteille de gaz est vide, ne pas la jeter. Les bouteilles de gazvides seront collectées par le fournisseur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Messer France

24 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 586 839 3 0 : Bouteille de 2 L en aluminium (ogive bleu-turquoiseet corps blanc), munie d'un robinet à pression résiduelle en acierinoxydable.

· 34009 586 8401 2 : Bouteille de 10 L en aluminium (ogive bleu-turquoiseet corps blanc), munie d'un robinet à pression résiduelle en acierinoxydable.

· 34009 550 575 5 0 : Bouteille de 20 L en aluminium (ogivebleu-turquoise et corps blanc), munie d'un robinet à pression résiduelle enacier inoxydable.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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