MONOXYDE D’AZOTE SOL FRANCE 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONOXYDE D’AZOTE SOL FRANCE 800 ppm mole/mole, gaz médicinalcomprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Monoxyde d’azote(NO)..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,800ml dans

Azote (N2).........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....999,200 ml

Une bouteille de gaz de 2 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit0.40 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Une bouteille de gaz de 5 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit0.94 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°

Une bouteille de gaz de 10 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit1.9 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°

Une bouteille de gaz de 20 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit3.8 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gaz médicinal comprimé pour inhalation.

Gaz incolore et inodore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal compriméest indiqué :

· en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnelpour le traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ³ 34 semaines,pré­sentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signescliniques ou échocardiograp­hiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dansle but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation parcirculation extracorporelle.

· pour le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonairepéri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chezl’adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire defaçon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite etl’oxygénation tissulaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Syndrome d’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAPPN)

La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecinexpérimenté en soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription seralimitée aux services de néonatologie dans lesquels le personnel soignant estformé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyded’azote. Monoxyde d’azote SOL France, gaz médicinal comprimé doit êtreadministré uniquement sur prescription d’un spécialiste ennéonatologie.

Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimédoit être utilisé chez des nouveau-nés ventilés susceptibles de nécessiterune assistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Monoxyde d’azote SOLFrance 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utiliséuniquement après optimisation de l’assistance respiratoire. Il ne doit êtreutilisé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire comprenantl’op­timisation des réglages pressions/volume courant et du recrutemental­véolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence etventilation avec pression positive en fin d’expiration).

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de lachirurgie cardiaque

Toute prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par unmédecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans ledomaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée auxservices de réanimation et soins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels lepersonnel soignant est formé à l’utilisation d’un systèmed’admi­nistration de monoxyde d’azote. Monoxyde d’azote SOL France 800 ppmmole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement surprescription d’un anesthésiste ou d’un spécialiste en soins intensifs.

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

La dose maximale recommandée de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppmmole/mole, gaz médicinal comprimé est de 20 ppm et cette dose ne doit pasêtre dépassée. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant ledébut du traitement, la dose sera diminuée à 5 ppm, pour être ajustée enfonction des besoins individuelle et en assurant le maintien d’uneoxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Le traitementpar le monoxyde d’azote inhalé sera maintenu à 5 ppm jusqu’à ce que laFiO2 (fraction d’oxygène dans l’air inspiré) nécessaire pour assurer uneoxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60 (FiO2< 0,60).

Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu’à96 heures ou jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygèneet la possibilité d’envisager une épreuve de sevrage du traitement par lemonoxyde d’azote. La durée du traitement est variable, mais généralementin­férieure à quatre jours. En cas d’absence de réponse au traitement par lemonoxyde d’azote inhalé, voir la rubrique 4.4.

Sevrage

Une épreuve de sevrage de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole,gaz médicinal comprimé sera envisagée dès que la nécessité d’uneassistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. La dose seraalors réduite à 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Sil’oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm de monoxyde d’azote, laFiO2 sera augmentée de 10 % et l’administration de monoxyde d’azote serainterrompue en surveillant étroitement l’état clinique du nouveau-né etl’oxygenation sanguine. Si celle-ci diminue de plus de 20 %, le traitementpar le monoxyde d’azote doit être repris à la dose de 5 ppm et l’arrêtdu traitement ne sera réenvisagé qu’après 12 à 24 heures. Si le sevragedu traitement par le monoxyde d’azote n’est pas possible après 4 jours,des investigations complémentaires doivent être réalisées à la recherched’une pathologie intercurrente.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgiecardiaque

Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé nedoit être utilisé qu’après optimisation des moyens thérapeutiques­conventionnel­s. Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinalcomprimé doit être administré sous surveillance étroite de l’étathémodynamique et de l’oxygénation sanguine du patient.

Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à17 ans

La dose initiale de monioxyde d’azote inhalé préconisée dans cettetranche d’age est de 10 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est passuffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 20 ppm. Il convientd’admi­nistrer la dose minimale efficace en essayant, si la pressionartérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique lepermettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.

Les données cliniques disponibles permettant d’étayer cette dose dans latranche d’âge de 12 à 17 ans sont limitées.

Adultes

La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée chez l’adulteest de 20 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peutêtre augmentée jusqu’à 40 ppm. Il convient d’administrer la doseminimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire etl’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dosejusqu’à 5 ppm.

Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides. La baisse de lapression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sontobservées dans les 5 à 20 minutes qui suivent. En cas de réponseinsuffi­sante, la dose peut être augmentée après un minimum de10 minutes.

L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il n’est pas observéd’effet physiologique bénéfique après une durée de traitement de30 minutes.

Le traitement peut être instauré à tout moment dans la périodepéri-opératoire pour diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Dans lesétudes cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avantl’arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d’azote inhalé aété administré pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours enpéri-opératoire, mais en pratique, les durées de traitement usuelles sont de24 à 48 heures.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par le monoxyde d’azote inhalédoivent débuter dès que l’état hémodynamique est stabilisé, et de façonconjointe avec le sevrage de l’assistance respiratoire et des traitementsino­tropes. L’administration du monoxyde d’azote inhalé doit être arrêtéeprogres­sivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivemen­tjusqu’à la dose de 1 ppm maintenue pendant 30 minutes sous étroitesurveillance de la pression systémique et de la pression centrale avantd’arrêter l’administration. Le sevrage doit être tenté toutes les12 heures au moins lorsque l’état clinique du patient est stable à unefaible dose de monoxyde d’azote inhalé.

Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraîneun risque d’augmentation de la pression artérielle pulmonaire par effetrebond et l’instabilité hémodynamique qui en résulte.

Informations supplémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Il n’existe aucune information significative permettant d’émettre desrecommandations concernant un éventuel ajustement de la dose pour certainespopu­lations particulières telles que les patients présentant une insuffisancerénale ou hépatique ou les sujets âgés. La prudence est requise dans cespopulations.

La sécurité et l’efficacité du monoxyde d’azote en inhalation chez lesnouveau-nés prématurés d’âge gestationnel inférieur à 34 semainesn’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Voie inhalée.

Le profil de sécurité du monoxyde d’azote est lie aux modalitésd’ad­ministration. Se conformer aux recommandations d’administration.

Le monoxyde d’azote est administré en inhalation aux patients enventilation mécanique après dilution dans un mélange oxygène/air au moyend’un système d’administration de monoxyde d’azote homologué pourutilisation clinique conformément aux normes de la Communauté européenne(marquage CE). Avant le début du traitement par le monoxyde d’azote,vérifier que le réglage du dispositif d’administration correspond à laconcentration de la bouteille de gaz utilisée.

L’administration endotrachéale directe sans dilution doit être proscriteen raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact du gaz.

Le système d’administration doit permettre l’inhalation par le patientd’une concentration constante de monoxyde d’azote quelque soit lerespirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contactminimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoireafin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans legaz inspiré (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionspar­ticulières d’emploi). Il est ainsi recommandé d’administrer la dilutionde monoxyde d’azote dans la portion inspiratoire du circuit de ventilation,au-delà de l’humidificateur.

La concentration en monoxyde d’azote doit mesurée en continu dans lapartie inspiratoire du circuit proche du patient. La concentration en dioxyded’azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site enutilisant un équipement de monitorage étalonné et homologué (marquage CE).(Voir ci-dessous surveillance de la formation de NO2). Pour la sécurité dupatient, des seuils d’alarmes appropriés doivent être paramétrés pourMONOXYDE D’AZOTE SOL 800 ppm, gaz médicinal comprimé (± 2 ppm de la doseprescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattenduede la concentration en monoxyde d’azote inhalé, le systèmed’admi­nistration doit être vérifié à la recherche d’un éventueldysfon­ctionnement et l’analyseur doit être réétalonné.

La pression dans la bouteille de MONOXYDE D’AZOTE SOL 800 ppm (V/V) gazmédicinal comprimé doit être affichée afin de prévoir le remplacementrapide d’une bouteille vide sans interruption ou modification du traitement.Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition àproximité.

Le traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinalcomprimé doit être disponible pour la ventilation manuelle, par exemple en casd’aspiration, de transport du patient ou de réanimation

En cas de défaillance du système ou de panne d’alimentation électrique,une alimentation par batterie de secours et un système d’administration dumonoxyde d’azote de réserve doivent être disponibles. L’alimentatio­nélectrique de l’équipement de monitorage doit être indépendante de celledu dispositif d’administration.

Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2)

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeuxcontenant du monoxyde d’azote et de l’O2. Le monoxyde d’azote réagit avecl’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO2) en quantités variables, enfonction des concentrations de NO et d’O2. Le dioxyde d’azote est un gaztoxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voiesrespiratoires. Sa formation doit donc être surveillée étroitement.

Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le systèmedoit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédureadaptée.

La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujoursinférieure à 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 est supérieure à 0,5 ppm,le système d’administration doit être vérifié afin de détecter unéventuel dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être réétalonné et,si possible, la concentration en monoxyde d’azote inhalé et/ou la FiO2doivent être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d’azote retrouvésdans la circulation systémique sont principalement de la méthémoglobine etdes nitrates. Les nitrates sont principalement excrétés par voie urinaire etla méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase.

L’activité de la MetHb réductase des nouveau-nés et nourrissons estinférieure à celle des adultes. Les concentrations sanguines enméthémoglobine doivent être contrôlées chez les nouveau-nés. Le taux deméthémoglobine doit être mesuré dans l’heure qui suit l’instauration dutraitement par Monoxyde d’azote SOL France, gaz médicinal comprimé, enutilisant un analyseur qui différencie da façon fiable l’hémoglobinefœtale de la méthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose demonoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration demédicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène doit être envisagée.Bien qu’une augmentation significative du taux de méthémoglobine soit peufréquente si le taux initial au premier dosage est faible, il est conseillé derépéter le dosage de la méthémoglobine toutes les 12 à 24 heures.

Dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez des patients adultes, le taux deméthémoglobine doit être mesuré dans l’heure qui suit le début dutraitement par Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinalcomprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente jusqu’à une valeursusceptible de compromettre l’oxygénation adéquate, la dose de monoxyded’azote inhalé doit être diminuée et l’administration d’un agentréducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.

Limites d’exposition pour le personnel hospitalier

La limite maximale d’exposition (exposition moyenne) du personnelhospi­talier au monoxyde d’azote a été fixée par la législation du travailet est de 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/m3) et la limitecorrespon­dante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m3) dans lamajorité des pays européens. Lors de l’extrapolation de ces limites à desunités de soins intensifs au sein desquelles du monoxyde d’azote eninhalation peut être administré durant une période de 24 heures, il estprudent de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de1,5 ppm.

La concentration en NO2 dans l’air ambiant doit être surveillée.

Formation des utilisateurs à l’administration de monoxyde d’azote

Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont lessuivants :

Installation et branchement corrects

· Installation de la bouteille de gaz et branchement au circuit derespiration du patient ventilé

Utilisation

· Procédure de contrôle des vérifications à effectuer avant utilisation(série d’actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaquepatient, afin de s’assurer que le système fonctionne correctement et que lecircuit est purgé de toute trace de NO2)

· Réglage du dispositif pour l’administration du monoxyde d’azote à laconcentration adaptée

· Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d’alerte minimauxet maximaux

· Utilisation du système d’administration manuelle de secours

· Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et dusystème de purge

· Alarmes en cas de défaillance

· Calibration des moniteurs NO, NO2 et O2

· Procédures mensuelles de contrôle des performances du système

Pour les précautions et recommandations concernant le stiockage et lamanipulation des bouteilles voir rubrique 6 ci-dessous.

4.3. Contre-indications

Nouveau-nés dépendant d’un shunt droite-gauche ou chez qui il a été misen évidence un canal artériel « malin » gauche-droite.

Déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHbréductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Arrêt du traitement

L’administration de monoxyde d’azote inhalé ne doit pas êtreinterrompue brutalement en raison du risque d’effet rebond à l’origined’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et de ladiminution de l’oxygénation artérielle (PaO2). Le sevrage du monoxyded’azote inhalé doit être effectué avec précaution (Voir rubrique 4 .2.).En cas de transfert de patients traités par monoxyde d’azote inhalé vers unautre centre de soins, les dispositions doivent être prises afin de garantirl’admi­nistration continue du monoxyde d’azote pendant le transport.

Réponse clinique absente ou insuffisante

Une certaine proportion des nouveau-nés traités pour hypoxémieréfrac­taire peuvent ne pas répondre au traitement par monoxyde d’azote. Sil'état clinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyded'azote ou si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures aprèsle début du traitement, il conviendra d'envisager, en fonction de la situationet lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle­.L’arrêt du traitement par monoxyde d’azote devra être très progressif(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Une dégradation del’oxygénation et une élévation de la pression artérielle pulmonaire (PAP)peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n’a pas étéobservé de réponse clinique à l’administration de monoxyde d’azote.

L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nésprésentant une hernie diaphragmatique congénitale n’a pas été établielors des essais cliniques.

Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonairene sont pas une indication au traitement par le monoxyde d’azote inhalé.Arrêt du traitement

Défaillance ventriculaire gauche :

L’administration de monoxyde d’azote inhalé n’est pas recommandée encas de défaillance ventriculaire gauche. L’administration de monoxyded’azote inhalé chez les patients présentant une insuffisance ventriculairegauche et une pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée expose aurisque accru de développement d’insuffisance cardiaque.

En cas de communication interventriculaire ou interauricula­ire,l’inhalati­on de monoxyde d’azote entraine une augmentation du shuntgauche-droit consécutive à l’effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyded’azote au niveau des poumons. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire quien résulte peut entraîner une défaillance ventriculaire gauche chezl'insuffisant cardiaque et le nourrisson. Par conséquent, il est recommandé depratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échographiecar­diaque avant l'administration de monoxyde d'azote.

Surveillance de l’hémostase

Les études conduites chez l’animal ont montré que le monoxyde d’azotepeut interférer sur l’hémostase et induire une augmentation du temps desaignement. Les données disponibles chez l’Homme adulte sont contradictoires.Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence de complicationshé­morragiques dans les études randomisées et contrôlées portant sur desnouveau-nés.

Il est recommandé de surveiller régulièrement l’hémostase et le tempsde saignement en cas d’administration de monoxyde d’azote inhalé pendantplus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires­fonctionnelles ou quantitatives, un déficit en certains facteurs de lacoagulation ou recevant un traitement anticoagulant.

Formation de méthémoglobine

Une proportion importante du monoxyde d’azote administré en inhalation estabsorbée par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d’azoteretrouvés dans la circulation systémique sont principalement laméthémoglobine et les nitrates. Les taux sanguins méthémoglobine doive,ntdoit être surveillés (Voir rubrique 4.2).

Formation de dioxyde d’azote (NO2)

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeuxcontenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2), ce qui peut provoquerune réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose demonoxyde d’azote administrée devra être réduite si la concentration dedioxyde d’azote dépasse 0,5 ppm. (Voir rubrique 4.2.)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquementsig­nificative avec d’autres médicaments utilisés pour le traitement del’insuffisance respiratoire ne peut être exclue.

Oxygène : En présence d’oxygène, le monoxyde d’azote est rapidementoxydé pour former des dérivés toxiques pour l’épithélium des bronchioleset la membrane alvéolo capillaire. Le dioxyde d’azote (NO2) est le principalcomposé formé. Il peut provoquer une inflammation et des lésions des voiesrespiratoires. Des données chez l’animal suggèrent également unesensibilité accrue aux infections respiratoires lors de l’exposition à defaibles concentrations de NO2. La concentration de NO2 doit être inférieure à0,5 ppm lors de l’administration de monoxyde d’azote à des dosesinférieures à 20 ppm. Si au cours du traitement par le monoxyde d’azote, laconcentration de NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote doitimmédiatement être diminuée (voir rubrique 4.2 « Surveillance de laformation de dioxyde d’azote (NO2) »).

Donneurs de NO : Les composés chimiques dits « donneurs de monoxyded’azote », tels que notamment le nitroprussiate de sodium et lanitroglycérine, peuvent exercer un effet additif en termes de risque deméthémoglobi­némie.

Inducteurs de la méthémoglobine : Le risque de formation deméthémoglobine est augmenté en cas d’administration concomitante desubstances méthémoglobini­santes (par exemple nitrites d’alkyles etsulfamides et prilocaïne) et de monoxyde d’azote. Par conséquent, Lesproduits connus pour entraîner une augmentation du taux de méthémoglobine­doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par le monoxyded’azote inhalé. La prilocaïne, qu’elle soit administrée en préparationsorales, parentérales ou topiques, peut entrainer une méthémoglobinémie. Laprudence est requise en cas d’administration concomitante de Monoxyded’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé avec desmédicaments contenant de la prilocaïne.

Des effets synergiques ont été rapportés lors de l’administration devasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines etd’inhibiteurs de la phosphodiestérase, sans augmentation des effetsindésirables.

L’administration de monoxyde d’azote inhalé avec la tolazoline, ladopamine, la dobutamine, des corticosteroides, des surfactants et en ventilationhaute fréquence a été bien tolérée sans qu’il ne slit observéed’inte­raction.

L’utilisation concomitante avec d’autres vasodilatateurs (par exemple lesildénafil) n’a pas fait l’objet d’études approfondies. Les donnéesdisponibles semblent indiquer des effets additifs sur la circulation pulmonaire,la pression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. Laprudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante du monoxyded’azote inhalé avec les autres vasodilatateurs agissant sur la GMPc etl’AMPc.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation de NO2 chezla femme enceinte.

Les études animales sont insuffisantes (voir rubrique 5.3).

Le risque potentiel en clinique humaine n’est pas connu.

Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé nedoit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessitéabsolue.

Le passage du monoxyde d’azote inhalé dans le lait maternel n’est pasconnu. L’excrétion de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gazmédicinal comprimé dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux.L’expo­sition de la femme au monoxyde d’azote pendant l’allaitement doitêtre évitée.

Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L’arrêt brutal du traitement par monoxyde d’azote inhalé peut provoquerun effet rebond se manifestant par une augmentation de la pression pulmonaireentra­inant une diminution de l’oxygénation sanguine et de la pressionartérielle systémique. L’effet rebond est l’effet indésirable le plusfréquemment rapporté lors de l’utilisation de monoxyde d’azote inhalé. Ilpeut être observé aussi bien en début qu’en fin de traitement. Dans uneétude clinique (NINOS), l’incidence et la sévérité des événementsindé­sirables : hémorragie intracrânienne, hémorragie de grade IV,leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral, convulsions nécessitantun traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ou hémorragiegastro-intestinale – étaient similaires entre les différents groupestraités.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont issus de l’étudeCINRGI, des données disponibles dans le domaine public et des données depharmacovigilance depuis la commercialisation (le tableau ci-après reprend leseffets indésirables survenus chez au moins 5 % des patients recevant dumonoxyde d’azote inhalé dans le cadre de l’étude CINRGI). Les effetsindésirables sont cités selon la convention MedDRA en matière de fréquence :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; trèsrare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

* Données de pharmacovigilance, symptômes rapportés depuis lacommercialisation chez le personnel soignant exposé accidentellement

**Données de pharmacovigilance, effets liés au sevrage brutal du monoxyded’azote inhalé et aux erreurs de dosage liées au systèmed’admi­nistration. Un effet rebond rapide se manifestant notamment par unevasoconstriction pulmonaire et une hypoxie est observé après interruptionbrutale d’un traitement par le monoxyde d’azote inhalé et peut être àl’origine d’un collapsus cardiovasculaire.

Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut entraîner uneméthémoglo­binémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gazmédicinal comprimé entraîne une augmentation des taux de méthémoglobine etde NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésionspulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie élevée diminue la capacité detransport de l’oxygène dans le sang circulant.

Au cours des études cliniques, les concentrations de NO2 supérieure à3 ppm ou les taux sanguins méthémoglobinémie supérieure à 7 % ontévolué favorablement après la réduction de la dose de monoxyde d’azoteinhalé ou l’interruption du traitement.

En cas de persistance d’une méthémoglobinémie malgré la réduction oul’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou debleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonctionde l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres produits destinés au systèmerespira­toire, code ATC : R07AX01.

Le monoxyde d’azote est un composé produit par de nombreuses cellules del’organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en seliant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant laguanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires deguanosine 3’,5’-monophosphate cyclique ; ce qui entraîne unevasodilatation. Après inhalataion, le monoxyde induit une vasodilatation­pulmonaire sélective.

Le monoxyde d’azote inhalé semble augmenter la pression partielle del’oxygène dans le sang artériel (PaO2) en induisant une dilatation desvaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisantainsi la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions du poumon où lerapport ventilation/per­fusion (V/Q) est faible vers les régions présentantun rapport normal.

L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)peut être primitive, liée à une anomalie congénitale, ou consécutive à unepathologie intercurrente telle que : syndrome d’inhalation de liquideméconial, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, herniediaphrag­matique congénitale (HDC) ou hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, larésistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne unehypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche au travers du canal artérielet du foramen ovale. Chez les nouveau-nés présentant une HTAPPN, le monoxyded’azote inhalé peut améliorer l’oxygénation artérielle (comme entémoignent les augmentations significatives de la PaO2).

L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé a été étudiée chez desnouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant unedétresse respiratoire hypoxémiante d’étiologies diverses.

Dans l’essai NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresserespi­ratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100 %d’O2 avec (n=114) ou sans (n=121) monoxyde d’azote. Pour la plupart, la doseinitiale était de 20 ppm suivie d’une diminution progressive dès quepossible. La durée médiane d’exposition était de 40 heures. L’objectifde cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placeboétait de déterminer si le monoxyde d’azote inhalé réduirait l’incidencedes décès et/ou le recours à l’oxygénation extracorporelle (ECMO). Chezles nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dosede monoxyde d’azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. Lafréquence des décès et/ou du recours à l’ECMO (critère de jugementprincipal défini a priori) était significativement moins importante dans legroupe traité par le monoxyde d’azote (46 % contre 64 %, p=0,006). Lesdonnées disponibles suggèrent l’absence de bénéfice supplémentaire avecla dose plus élevée de monoxyde d’azote. Les effets indésirables ont étédécrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi desenfants entre 18 et 24 mois révèlent des résultats similaires parmi lesdeux groupes en termes d’évaluation mentale, motrice, auditive etneurologique.

Dans l’essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches duterme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisésen deux groupes pour recevoir du monoxyde d’azote inhalé (n=97) ou del’azote (placebo, n=89). La dose initiale était de 20 ppm, diminuée ensuiteà 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d’exposition était de44 heures. Le critère d’évaluation principal défini a priori, était lerecours à l’oxygénation extracorporelle (ECMO). Le nombre de nouveau-nésayant nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle étaitsignifica­tivement plus faible dans le groupe monoxyde d’azote inhalé que dansle groupe témoin (31 % contre 57 %, p<0,001). Une améliorationsig­nificative de l’oxygénation, évaluée par la PaO2, l’indexd’oxygé­nation (IO) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dansle groupe monoxyde d’azote inhalé (p<0,001 pour tous ces critères). Surles 97 patients traités par le monoxyde d’azote inhalé, le traitement aété interrompu chez 2 patients (2 %) en raison d’un taux deméthémoglobine supérieur à 4 %. La fréquence et le nombre des événementsindé­sirables étaient similaires dans les deux groupes de l’étude.

Chez les patients subissant une intervention de chirurgie cardiaque, uneaugmentation de la pression artérielle pulmonaire due à la vasoconstricti­onpulmonaire est fréquemment observée. Il a été démontré que le monoxyded’azote inhalé réduisait de manière sélective la résistance vasculairepul­monaire et la pression artérielle pulmonaire élevée ; ce qui peutaugmenter la fraction d’éjection ventriculaire droite. Ces effets entraînentà leur tour une amélioration de la circulation sanguine et de l’oxygénationdans la circulation pulmonaire.

Dans l’essai INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d’âge gestationnel< 29 semaines) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ontété randomisés en deux groupes pour recevoir du monoxyde d’azote inhalé(n=395) à une dose de 5 ppm ou de l’azote (placebo ; n=400) dès lespremières 24 heures de la vie et poursuivi pendant une durée allant d’aumoins 7 jours jusqu’à 21 jours. Le résultat principal sur le critèred’efficacité combiné de décès ou dysplasie broncho-pulmonaires (DBP) àl’âge gestationnel de 36 semaines n’était pas significative­mentdifférent entre les groupes, même après ajustement sur l’âge gestationnel(p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41). La survenue d’hémorragiein­traventricula­ire était de 114 cas (28,9 %) parmi les nouveau-nés traitéspar NOi comparé à 91 cas (22,9 %) parmi les nouveau-nés du groupe témoin.Le nombre total de décès à la 36ème semaine était légèrement plus élevédans le groupe NOi : 53/395 (13,4 %) comparé au groupe témoin 42/397(10,6 %). L’étude INOT25, visant à évaluer les effets du monoxyded’azote chez des nouveau nés prématurés hypoxiques, n’a pas montréd’améli­oration des nouveau-nés vivants et ne présentant pas de DBP. Aucunedifférence dans l’incidence d’hémorragie intraventriculaire ou de décèsn’a cependant été observée dans cette étude. . L’étude BALLR1, visantégalement à évaluer les effets du monoxyde d’azote chez des nouveau nésprématurés, mais en instaurant le traitement à l’âge de 7 jours et à unedose de 20 ppm, a montré une augmentation significative du nombre de nouveaunés vivants ne présentant pas de DBP à l’âge gestationnel de 36 semaines(121 [45 %] comparé à 95 [35,4 %] ; p < 0,028). Il n’a pas étéobservé d’augmentation des effets indésirables dans cette étude.

Le monoxyde d’azote réagit chimiquement avec l’oxygène pour former dudioxyde d’azote.

Le monoxyde d’azote possède un électron libre rendant la moléculeréactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote réagit avecl’anion superoxyde (O2-), pour former le peroxynitrite, un composé instablesusceptible d’entraîner des lésions tissulaires en générant des réactionsd’oxy­doréduction. De plus, le monoxyde d’azote possède une affinité pourles métalloprotéines et il peut également réagir avec les groupes SH desprotéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques dela réactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissus ne sont pasconnues. Les études montrent que le monoxyde d’azote exerce un effetpharmaco­dynamique pulmonaire lorsqu’il est présent à des concentrationsaussi faibles que 1 ppm dans les voies respiratoires.

L’Agence européenne du médicament (EMA) a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec du NOidans tous les sous-groupes de la population pédiatrique des sujets atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire persistante et d’autres maladiescardiaques pulmonaires (voir la rubrique 4.2 pour des recommandation­sconcernant l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chezl’adulte. Après inhalation, le monoxyde d’azote est absorbé par voiesystémique. La majeure partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et selie à l’hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et100 %. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d’azote se combineprinci­palement à l’oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et desnitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d’azotepeut se lier à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire,la nitrosylhémoglo­bine, qui se dégrade en oxydes d’azote et enméthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans le poumon, le monoxyded’azote peut réagir avec l’oxygène et l’eau pour former respectivementdu dioxyde d’azote et des nitrites, qui réagissent avec l’oxyhémoglobi­nepour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les produits dedégradations du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémiquesont de la méthémoglobine et des nitrates.

Le devenir de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et dela concentration d’exposition au monoxyde d’azote chez les nouveau-nésprésentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations deméthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d’expositionau monoxyde d’azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sontrestées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes NOi5 ppm et 20 ppm, mais ont atteints environ 5 % dans le groupe NOi 80 ppm.Des taux sanguins de méthémoglobine > 7 % ont été atteints uniquementchez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des sujets.Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine aété de 10 ± 9 (DS) heures (médiane : 8 heures) chez ces 13 patients, etla valeur n’a pas excédé 7 % pendant 40 heures chez un patient.

Les nitrates ont été identifiés comme le métabolite principal du monoxyded’azote excrété dans l’urine, représentant plus de 70 % de la dose demonoxyde d’azote inhalée. Les nitrates sont éliminés du plasma par lesreins à une vitesse proche du débit de filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration unique ont montré quel’inhalation de 1000 ppm chez le rat pendant 30 minutes et de 320 ppm chezla souris pendant 8 heures entraîne une mortalité de 50% des animaux.

Les études de toxicité après administration répétée de NO ont montrédes anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobiné­miequi constitue un marqueur biologique de toxicité pour le NO. Par ailleurs,l’in­halation de 10 ppm de NO, 2 heures par jour, 5 jours sur 7, pendant5 à 30 semaines est responsable de l’apparition de lésions d’emphysèmechez la souris.

Aucune mortalité n’a été rapportée chez des souris après uneexposition de 10 ppm durant 6,5 mois ou 2,4 ppm durant toute leur vie.

La dose sans effets nocifs (NOAEL) chez le rat après exposition de 6 heurespar jour pendant une période de 27 jours (du 2ème jour après la naissancejusqu’à l’arrêt) a été de 100 ppm. Dans cette étude, l’exposition derats nouveau-nés/jeunes et adultes à 100 ppm de NO n’a pas démontré detoxicité sur le développement postnatal ni sur les performances dereproduction.

Il n’a pas été mené d’étude des fonctions de reproduction.

Un effet mutagène a été retrouvé avec certains tests in vitro mais pasd’effets clastogéniques in vivo.

Les propriétés mutagènes de ce gaz, semblent liées en partie auxperoxynitrites et à la désamination oxydative de l’acidedésoxy­ribonucléique causée par le monoxyde d’azote sur lacellule cible.

Une faible incidence d’adénocarcinomes utérins observés chez les ratsaprès une exposition quotidienne à la dose indiquée chez l’homme pendantdeux ans, a été envisagée comme pouvant être liée au traitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Azote

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Les matériaux suivants ne doivent pas être utilisés ni être présentsdans aucun des équipements ou dispositifs utilisés pour l’administration demonoxyde d’azote : caoutchouc butylique, polyamide et polyuréthane.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre –10 et +50°C.

Toutes les réglementations relatives à la manipulation des récipients souspression doivent être respectées.

Les bouteilles de gaz doivent être entreposées à l’intérieur dans deslocaux bien ventilés ou à l’extérieur dans des abris ventilés, à l’abride la pluie et du soleil direct.

Les bouteilles de gaz doivent être protégées de tout risque de choc ou dechute, des matériaux oxydants ou inflammables, de l’humidité, des sources dechaleur ou d’ignition.

Stockage dans le service de pharmacie

Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un local aéré bienventilé, propre et fermé à clé, réservé au stockage des gaz à usagemédical, où un emplacement séparé doit être réservé spécifiquement austockage des bouteilles de monoxyde d’azote.

Stockage dans le service médical

Les bouteilles de gaz doivent être installées dans un local disposantd’un équipement approprié permettant de les entreposer en positionverticale.

Transport des bouteilles de gaz

Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide de matérielapproprié afin de les protéger des risques de chocs et de chutes.

Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par lemonoxyde d’azote les bouteilles de gaz doivent être séparées et arriméessolidement de manière à les maintenir en position verticale et d’éviter lerisque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention touteparticulière doit également être portée à la fixation du manodétendeurafin d’éviter les risques de ruptures ou dysfonctionne­mentsaccidente­lles.

Ne pas utiliser Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gazmédicinal comprimé après la date de péremption mentionnée surl’étiquette de la bouteille de gaz.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Bouteilles de gaz d’une capacité de 2l, 5l, 10l et 20l.

Les bouteilles en alliage d’aluminium ont un corps peint en blanc et uneogive peinte en bleu turquoise.

Elles sont équipées d’un robinet à pression résiduelle en acierinoxydable, munies d’un raccord de sortie spécifique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout l’équipement, y compris les raccords, les canalisations et lescircuits, utilisé pour administrer le monoxyde d’azote doit être à base dematériaux compatibles avec le gaz. Concernant le risque de corrosion, lesystème d’administration peut être divisé en deux zones : 1) du robinet dela bouteille de gaz à l’humidificateur (gaz sec) et 2) de l’humidificateurà l’orifice de ventilation (gaz humide susceptible de contenir du NO2). Lesétudes montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec laplupart des matériaux. Cependant, le dioxyde d’azote en présenced’humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliquesde constitution, seul l’acier inoxydable peut être recommandé. Lespolymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmesd’admi­nistration de monoxyde d’azote incluent le polyéthylène (PE) et lepolypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthanene doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochlo­roéthylène, lecopolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluo­réthylène ontété largement utilisés avec du monoxyde d’azote pur et avec d’autres gazcorrosifs. Ils sont considérés comme suffisamment inertes pour que des étudesspécifiques ne soient pas requises.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation de MONOXYDE D’AZOTESOL 800 ppm, gaz médicinal comprimé :

· vérifier le bon état du matériel avant utilisation

· fixer solidement les bouteilles de gaz dans le support à l’aide dechaînes ou de crochet afin d’éviter toute chute accidentelle

· ne pas utiliser si la pression à l’intérieur de la bouteille estinférieure à 20 bars

· ne jamais ouvrir brutalement un robinet, ouvrir le robinet lentement

· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n’est pas protégé parun capuchon

· Utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145 (2004) : n° 29 spécialpour NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30×2 15,2–20,8 DR

· avant chaque usage, purger à 3 reprises le manodétendeur par lemélange azote-monoxyde d’azote

· ne pas tenter de réparer un robinet défectueux

· ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraserle joint et endommager le dispositif d’administration

· les robinets des bouteilles de gaz ou de tout équipement annexe nedoivent jamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d’huiles etde graisse ;

· évacuer le gaz expiré à l’extérieur (éviter les endroits où ilrisque de s’accumuler). Avant usage, s’assurer que le local dispose d’unsystème de ventilation approprié pour évacuer les gaz en cas d’accident oude fuite accidentelle.

· comme le monoxyde d’azote est incolore et inodore, il est recommandéd’u­tiliser un système de détection dans tous les locaux où il estsusceptible d’être utilisé ou entreposé.

· il est interdit de fumer ou d’utiliser des sources d’inflammation dansle local où sont stockées les bouteilles de gaz ou près des orifices deventilation

· après utilisation, fermer le robinet de la bouteille de gaz sans forceret libérer la pression résiduelle dans le manodétendeur

· veiller que le robinet soit toujours bien fermé lorsque la bouteillen’est pas utilisée.

· Limites d’exposition pour le personnel hospitalier (voir la rubrique 4.2: Posologie et voie d’administration)

Transport des bouteilles de gaz

Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide de matérielapproprié afin de les protéger des risques de chocs et de chutes.

Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par lemonoxyde d’azote les bouteilles de gaz doivent être séparées et arriméessolidement de manière à les maintenir en position verticale et d’éviter lerisque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention touteparticulière doit également être portée à la fixation du manodétendeurafin d’éviter les risques de ruptures ou dysfonctionne­mentsaccidente­lles.

Instruction pour l’élimination de la bouteille

Lorsque la bouteille de gaz est vide, ne pas la jeter. Les bouteilles de gazvides seront collectées par le fournisseur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SOL France

8 rue du compas

ZI des Béthunes

95310 Saint Ouen l’Aumône

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 773 4 3 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corpspeint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’unecapacité de 2l.

· 34009 550 773 5 0 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corpspeint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’unecapacité de 5l.

· 34009 550 773 6 7 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corpspeint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’unecapacité de 10l.

· 34009 550 773 7 4 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corpspeint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’unecapacité de 20l.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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