MONTELUKAST ACCORD 4 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ACCORD 4 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à croquer contient du montélukast sodique, qui estéquivalent à 4 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 1,2 mg d’aspartam(E951) par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer

Comprimé biconvexe, ovale, moucheté, de couleur rose, portantl’inscrip­tion en creux « M4 » sur une face et sans inscription surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ACCORD est indiqué en traitement additif chez les patientsâgés de 2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesβ-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à lademande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST ACCORD peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ans présentantun asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d'asthmesévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l'incapacité àadhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voirrubrique 4.2).

MONTELUKAST ACCORD est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l'enfant sous la surveillance d'unadulte.

Chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans, la posologiepréconisée est de 1 comprimé à croquer à 4 mg par jour le soir. Ilconviendra de respecter un délai à distance des repas d’au moins 1 heureavant ou 2 heures après la prise alimentaire. Il n'y a pas lieu de prévoirune adaptation posologique dans cette tranche d'âge.

Recommandations générales : l'effet thérapeutique de MONTELUKAST ACCORDsur les symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. Les patientsdevront être informés qu'ils doivent poursuivre leur traitement même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST ACCORD utilisé comme une alternative à la corticothérapie parvoie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistant léger :

Le montelukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montelukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi, le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans lemois qui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

MONTELUKAST ACCORD utilisé comme traitement préventif de l'asthme induitpar l'effort chez l'enfant de 2 à 5 ans :

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l'effortpeut être la manifestation prédominante d'un asthme persistant qui nécessiteun traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par lemontelukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l'effet estinsuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra êtreenvisagé.

Administration de MONTELUKAST ACCORD avec les autres traitements del’asthme :

Lorsque MONTELUKAST ACCORD est utilisé en traitement additif auxcorticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale auxcorticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adulteset les adolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

MONTELUKAST ACCORD 4 mg, comprimés à croquer ne doit pas être utiliséchez les enfants de moins de 2 ans. La sécurité et l'efficacité demontélukast 4 mg, comprimés à croquer chez les patients en dessous de 2 ansn'a pas été établie.

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte etl'adolescent à partir de 15 ans.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les patientspédia­triques âgés de 6 à 14 ans.

Les comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles pour les patientspédia­triques âgés de 2 à 5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montelukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unβ-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doitêtre utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'uneconsultation médicale rapide si les besoins en β-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontelukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montelukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montelukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sible à l'aspirine d’éviter la prise d'aspirine et d'autres médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens.

MONTELUKAST ACCORD contient de l'aspartam, source de phénylalanine. En casde phénylcétonurie, il convient de prendre en compte l'apport de 0,674 mg dephénylalanine par comprimé de 4 mg.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST ACCORD 4 mg, comprimés àcroquer (voir rubrique 4.8). Les patients et les médecins doivent restervigilants en cas de survenue d'événements neuropsychiatri­ques. Les patientset / ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessité d’informerleur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas, lesprescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéfices dela poursuite du traitement par MONTELUKAST ACCORD 4 mg, comprimés àcroquer.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montelukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montelukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montelukast aentraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montelukast. Le montelukast est métabolisé parles CYP 3A4, 2C8, et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontelukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8, et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montelukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montelukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontelukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montelukast et le gemfibrozil(un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l’expositionsys­témique au montelukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustement de la posologiehabituelle du montelukast n’est nécessaire lors de l’administrati­onconcomitante du montelukast avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurspu­issants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenir compte du risquepotentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montelukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montelukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

MONTELUKAST ACCORD ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast/les métabolites sontexcrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST ACCORD ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST ACCORD n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,dans de très rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou desétourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme persistant :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adulteset adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de6 à 14 ans, et

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme intermittent :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥1 /100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des patients pédiatriques âgés de6 à 14 ans.

Au total, 502 enfants âgés de 2 à 5 ans ont été traités parmontélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s'est pas nonplus modifié chez ces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et parterminologie conventionnelle des effets indésirables. Les catégories defréquence sont estimées sur la base des essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000)

† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : Rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montelukast a étéadministré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg par jourpendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allantjusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montelukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les patients pédiatriques. Il n'a pas été rapportéd'effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montelukast, incluant : douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montelukast.

Aucune donnée permettant d'établir si le montelukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes.

Code ATC : R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire; ils sontproduits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes etles éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un β-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilata­tioninduite par le montélukast. Le traitement par montélukast a inhibé labronchoconstric­tion précoce et tardive induite par un test de provocationaller­génique. Comparativement au placebo, l'administration de montélukast aentraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphériquechez les adultes et les patients pédiatriques. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration.

Chez les adultes et les patients pédiatriques et adolescents de 2 à14 ans, le montélukast, comparé au placebo, a diminué le tauxd'éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout en améliorant lecontrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de β-2-mimétiques «à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation deβ-mimétiques à la demande: –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone ( % de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation deβ-2-mimétiques « à la demande »: –28,28 % contre –43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone,il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus parrapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des patients pédiatriques de2 à 5 ans, contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré enune prise par jour a amélioré les paramètres utilisés pour l'évaluation ducontrôle de l'asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitementscon­comitants (corticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodiumpar voie inhalée ou par nébulisation); 60 % des patients ne prenaient pasd'autres traitements. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (ycompris toux, sifflement, difficulté à respirer et limitation de l'activité)et nocturnes par rapport au placebo. Comparé au placebo, le montélukast aégalement permis la diminution de la consommation de β-2-mimétiques „à lademande“ et le recours aux corticoïdes administrés en cas d'aggravation del'asthme. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sans asthmeque ceux sous placebo. L'effet du traitement a été obtenu dès lapremière prise.

Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, chez des patientspédia­triques de 2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodesd'exa­cerbation, le montélukast 4 mg administré en une prise par jour adiminué de façon significative (p ≤ 0,001) le taux annuel d'épisodesd'e­xacerbation par rapport au placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le tauxd'épisodes d'exacerbation étant défini par ≥ 3 jours consécutifs avec dessymptômes diurnes nécessitant soit l'utilisation de β-2-mimétiques ou decorticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raison del'asthme. Le pourcentage annuel d'épisodes d'exacerbation d'asthme a diminuéde 31,9 % (IC 95 % = [16,9; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montélukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l'apparition des symptômes d'un épisode d'asthmeinter­mittent. Il n'a pas été observé de différence significative entre lespatients traités par Singulair 4 mg et ceux recevant le placebo quant aunombre d'épisodes d'asthme aboutissant à un épisode d'exacerbation, définicomme nécessitant le recours à des soins médicaux tels qu'une visite nonprogrammée chez un médecin, aux urgences ou à l'hôpital ou un traitement parcorticoïde par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des patients pédiatriques âgésde 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, aamélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport auxvaleurs initiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation deβ-2-mimétiques «à la demande» (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur lecontrôle de l'asthme, chez des patients pédiatriques de 6 à 14 ansprésentant un asthme persistant léger. Sur le critère principal de l'étude,pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatique de secours,l'analyse des résultats retrouve une non infériorité du montélukast parrapport à la fluticasone. En moyenne, sur la période de traitement de12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d'un traitement symptomatiquede secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entreles deux groupes de –2,8 % (IC 95 % = [-4,7 %; – 0,9 %]) étaitstatisti­quement significative (méthode des moindres carrés), mais dans leslimites de non-infériorité clinique prédéfinies. Le montélukast et lafluticasone ont tous deux également amélioré les critères secondaireschoisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme au cours des12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMSpar rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes: – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 %= [- 3,6 %; – 0,7 %]) était significative (méthode des moindrescarrés).

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminuéde 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dansle groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définiedans l'étude par la nécessité soit d'une corticothérape orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différencesig­nificative entre les 2 groupes : valeur = 1,38; (IC 95 % = [1,04;1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les patients pédiatriques de 6 à 14 ans (diminution maximale duVEMS de 18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proched'au moins 5 % du VEMS initial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Ceteffet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme del'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale deβ-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montelukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montelukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d'un comprimé à croquer à 4 mg chez despatients pédiatriques de 2 à 5 ans, la Cmax a été observée deux heuresaprès administration. La moyenne des Cmax est de 66 % supérieure à celleretrouvée chez les adultes après administration d'un comprimé à 10 mg alorsque la moyenne des Cmin est inférieure.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montelukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montelukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux dosesthérapeu­tiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montelukastsont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez lesenfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montelukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montelukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montelukast, ceci indique que lemontelukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontelukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique.

Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 foiscelle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chezl'animal, le montelukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions dereproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois cellesobservées à la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poidsdes nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilitédes rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 foissupérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans lesétudes menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plusimportante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport augroupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montelukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montelukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montelukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montelukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montelukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, arômecerise, oxyde de fer rouge (E172), aspartam (E951), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dansl’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 et 200 comprimés sousplaquettes (OPA – Aluminium – PVC / Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE France SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 268 565 7 1 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 566 3 2 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 568 6 1 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 569 2 2 : 20 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 570 0 4 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 571 7 2 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 572 3 3 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 268 574 6 2 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 584 106 9 7 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 584 107 5 8 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 584 108 1 9 : 140 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

· 34009 584 109 8 7 : 200 comprimés sous plaquettes (OPA/AL/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page