MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10,4 mg de montélukast sodique,équivalent à 10 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 130,95 mg de lactosemonohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé beige carré arrondi de 7,9 × 7,9 mm, biconvexe,portant l’inscription « M10 » sur une face et sans inscription surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé, est indiqué entraitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger àmodéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesβ-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à lademande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour cesmêmes patients, chez qui MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimépelliculé est indiqué pour l'asthme, il peut en même temps apporter unsoulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé est égalementindiqué en traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales : l'effet thérapeutique de MONTELUKAST ACCORDHEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé sur les symptômes de l'asthme apparaîtdès le premier jour. MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculépeut être pris avec ou sans aliments. Les patients doivent être informés dufait qu’ils doivent poursuivre leur traitement même si l'asthme eststabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation des symptômes.MON­TELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas êtreutilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments contenant le mêmeprincipe actif (le montélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, lessujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

Administration de MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculéavec les autres traitements de l'asthme

MONTELUKAST ACCORD HEALTHCAREpeut s'associer au traitement en cours del'asthme.

Corticoïdes administréspar voie inhalée : MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE10 mg, comprimé pelliculé peut être ajouté aux autres traitements en courslorsque la corticothérapie inhalée et l’utilisation d’un β-2-mimétiquede courte durée d'action « à la demande » pour le traitement des symptômesn'ap­portent pas un contrôle suffisant des symptômes. Le traitement parMONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas sesubstituer brutalement à la corticothérapie par voie inhalée (voirrubrique 4.4.).

Population pédiatrique

MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas êtreutilisé chez les enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité etl’efficacité de MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg, comprimé pelliculéchez les enfants de moins de 15 ans n’ont pas été démontréesétablies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise aigüe d'asthme, et qu'ils doivent toujoursavoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné àles soulager immédiatement. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unβ-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doitêtre utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'uneconsultation médicale rapide si les besoins en β-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montelukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montelukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l'aspirine d’éviter la prise d'aspirine et d'autres médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens.

Ce médicament contient du lactose (monohydraté). Les patients présentantdes problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficiten lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose nedoivent pas prendre ce médicament.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg,comprimé pelliculé (voir rubrique 4.8). Les patients et les médecins doiventrester vigilants en cas de survenue d'événements neuropsychiatri­ques. Lespatients et/ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessitéd’informer leur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas,les prescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéficesde la poursuite du traitement par MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE 10 mg,comprimé pelliculé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple: paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montelukast et le gemfibrozil(un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l’expositionsys­témique au montelukast d’un facteur 4,4 fois. Aucun ajustement de laposologie habituelle du montelukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montelukast avec le gemfibrozil ou d’autresinhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenir compte durisque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montelukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montelukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Le montélukast sera utilisé éventuellement pendant la grossesse que s'ilest considéré comme indispensable.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel humain.

Le montélukast sera administré au cours de l’allaitement que s'il estconsidéré indispensable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST ACCORD HEALTHCARE n’a qu’un effet négligeable voireinexistant sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Cependant, dans de très rares cas, des patients ont rapporté unesomnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥1 /100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des patients pédiatriques âgés de6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et parterminologie conventionnelle des effets indésirables. Les catégories defréquence sont estimées sur la base des essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥ 1/100; < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000; <1/100), Rare (≥ 1/10 000; < 1 000), Très rare (< 10 000)

† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : Rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montelukast a étéadministré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg par jourpendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allantjusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montelukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants.

Symptômes d’un surdosage

Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable dans la majorité des casdécrits. Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient auprofil de sécurité connu du montelukast, incluant : douleurs abdominales,som­nolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivitép­sychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montelukast.

Aucune donnée permettant d'établir si le montelukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes

Code ATC : R03D C03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un effet inflammatoire puissant; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs CysLT de type 1 (CysLT1) sontprésents dans les voies aériennes respiratoires (cellules des muscles lisseset macrophages des voies aériennes) et dans d'autres cellulespro-inflammatoires (notamment les éosinophiles et certaines cellules souchesmyéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans laphysiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l’asthme, leseffets induits par les leucotriènes comprennent la bronchoconstric­tion, lasécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement deséosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT)sont libérés à partir de la muqueuse nasale après une expositionaller­génique aussi bien à la phase précoce qu'en phase tardive et sontassociés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocationin­tranasale par les leucotriènes cystéinés, une augmentation de larésistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasalea été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montélukast.L'ajout d'un β-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilata­tioninduite par le montélukast. Le traitement par montélukast a inhibé labronchoconstric­tion précoce et tardive induite par un test de provocationaller­génique. Comparativement au placebo, l'administration de montélukast aentraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphériquechez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement parmontélukast a entraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles­mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorantle contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives, par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/mn contre 3,3 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative de laconsommation totale de β-2-mimétiques utilisés « à la demande » (-26,1 %contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scoressymptoma­tiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plusimportante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone utilisée seule,concernant respectivement: le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation deβ-mimétiques utilisés « à la demande »: –8,70 % contre 2,64 %).Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation),l'ad­ministration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide,bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne aitété mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport audébut de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation deβ-2-mimétiques utilisés « à la demande »: –28,28 %contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fortpourcentage de patients traités par montélukast, une réponse cliniquesimilaire a été observée (exemple : chez 50 % des patients traités par labéclométasone il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors que seulement 42 % despatients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques adultes etadolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergiquesai­sonnière associée. Cette étude, a montré une améliorationsta­tistiquement significative par rapport au placebo du score des symptômesjournalier de rhinite dans le groupe de patients traités par montélukast10 mg administré une fois par jour. Le score des symptômes journalier derhinite correspond à la moyenne du score des symptômes nasaux diurnes (moyennedes scores de congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuement, dedémangeaison nasale) et du score des symptômes nocturnes (moyenne des scoresde congestion nasale au réveil, de difficultés d'endormissement et de réveilnocturne). L'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et parle médecin a été significativement améliorée comparée au placebo. Cetteétude n'avait pas pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité surl'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de β-2-mimétiquesutilisés « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport aux valeursinitiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial:44,22 mi­nutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants âgés de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après administration chez l'adulte àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd’emploi et l’efficacité ont été établies lors d'études cliniquesdurant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heuresaprès administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison du montélukast aux protéines plasmatiques est supérieure à99 %. A l’équilibre, le volume de distribution moyen du montélukast est de8 à 11 litres. Des études menées chez le rat ont montré un faible passagedu montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. Deplus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autrestissus 24 h après la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes etles enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour.

D'après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukastn'in­hibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. Lacontribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montélukast estminimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl’adulte sains. Après l'administration orale d’une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins :transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides ont été observésdans les études de toxicité menées chez l'animal. Les signes de toxicitéobservés chez l’animal ont été : augmentation de la sécrétion salivaire,symptômes gastro-intestinaux, émission de selles molles et modificationsé­lectrolytiques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à uneexposition systémique > 17 fois celle observée avec la dosethérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux dosesde 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique supérieur à232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des étudeseffectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni lesfonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à24 fois celles observées à la dose utilisée en thérapeutique. Une légèrebaisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études surla fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique).Dans les études conduites chez le lapin, une incidence plus importanted'os­sification incomplète a été observée dans le groupe traité par rapportau groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure àcelle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalien'a été observée chez les rats.

Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo ni carcinogène chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté,

Cellulose microcristalline,

Hyprolose faiblement substituée (E 463),

Croscarmellose sodique,

Stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hyprolose (E 463),

Hypromellose,

Dioxyde de titane (E 171),

Macrogol 6000,

Oxyde de fer jaune (E172),

Oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament de nécessite pas de précaution particulière de conservationcon­cernant la température.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés sousplaquettes (OPA/PVC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 972 5 0 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/PVC/A­luminium).

· 34009 269 973 1 1 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/PVC/A­luminium).

· 34009 584 677 6 9 : 200 comprimés sous plaquettes(OPA/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicaments soumis à prescription médicale.

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