MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé contient du montélukast sodique, équivalent à10 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire : 89,10 mg de lactose monohydraté par comprimépelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de couleur beige, ronds, biconvexes d'un diamètre de8,0 mm environ.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué en traitementadditif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « àla demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

Pour ces mêmes patients, chez qui MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimépelliculé est indiqué pour l'asthme, il peut en même temps apporter unsoulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé est également indiqué entraitement préventif de l'asthme induit par l'effort physique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé surles symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devrontêtre informés du fait qu'ils doivent poursuivre leur traitement même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes.

MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé defaçon concomitante avec d'autres médicaments contenant le même principe actif(le montélukast).

MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé peut être pris avec ou sansaliments

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, lessujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

Traitement alternatif aux corticostéroïdes par voie inhalée pour lespersonnes présentant un asthme persistant léger

MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé enmonothérapie chez les patients ayant un asthme persistant modéré.L’utili­sation de montélukast comme alternative aux corticoïdes par voieinhalée chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant un asthmepersistant léger ne doit être envisagé que pour les patients qui n’ont pasprésenté récemment des attaques d’asthme sévères ayant nécessité untraitement aux corticoïdes par voie inhalée (voir section 4.1). L’asthmepersistant léger est défini par des symptômes d’asthme survenant plusd’une fois par semaine mais moins d’une fois par jour, des symptômesnocturnes survenant plus de deux fois par mois mais moins d’une fois parsemaine, avec une fonction des poumons normale entre les épisodes. Si lesrésultats du contrôle de suivi (en général au cours du premier mois) ne sontpas satisfaisants, la nécessité d’une thérapie anti-inflammatoire­complémentaire ou différente basée sur la prise en charge de l’asthme parétapes devra être évaluée. Le contrôle de l’asthme des patients doitêtre périodiquement évalué.

Prophylaxie de l’asthme des patients âgés de 2 à 5 ans à composantepré­dominante de bronchoconstriction induite à l’effort

Chez les patients âgés de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite parl’effort peut être la manifestation prédominante de l’asthme persistantqui requiert un traitement par corticostéroïdes par voie inhalée. Uneévaluation doit être faite après 2 à 4 semaines de traitement avecmontélukast. En cas de réponse non satisfaisante, la nécessité d’unethérapie complémentaire ou différente devra être évaluée.

Administration de MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé avec lesautres traitements de l'asthme

Ce médicament peut s'associer au traitement en cours de l'asthme.

Lorsque le traitement par MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé estutilisé comme thérapie complémentaire aux corticostéroïdes inhalés,MONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas leur être substitué(voir rubrique 4.4).

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, des granules dosées à 4 mgsont disponibles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez le très jeune enfant (6 mois à 2 ans), le diagnostic d’asthmepersistant devra être établi par un pédiatre ou un pneumologue.

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise aigüe d'asthme, et qu'ils doivent toujoursavoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné àles soulager immédiatement. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer aux corticoïdes administrés parvoie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont quelquefois étédécrits lors de la réduction ou de l’arrêt d’une corticothérapie orale.Bien qu’aucune relation de cause à effet n’ait été établie avec lesinhibiteurs des récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent restervigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes devascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complicationcar­diaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patientsdéveloppant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitementsad­ministrés.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST ARROW 10 mg, comprimé pelliculé.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients intolérants àl'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens.

Ce médicament contient du lactose (monohydraté). Les patients présentantdes problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit enlactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose nedoivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat duCYP2C8 et dans une moindre mesure, de 2C9 et 3A4. Dans une étude d'interaction­médicamenteuse clinique portant sur le montélukast et le gemfibrozil (uninhibiteur du CYP 2C8 et 2C9), gemfibrozil a multiplié l'exposition systémiquedu montélukast par 4,4. Aucun ajustement posologique de routine dumontélukast n’est nécessaire lors d’une co-administration avec legemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doitêtre conscient de la possibilité d'une augmentation des effetsindésirables.

Sur la base de données in vitro, des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives ne sont pas attendus avec des inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L'administrati­onconcomitante de montélukast et d'itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, n'a pas entraîné d'augmentation significative de l'expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché du montélukast.

Le montélukast sera utilisé éventuellement pendant la grossesse que s'ilest considéré comme indispensable.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel humain.

Le montélukast sera administré au cours de l'allaitement que s'il estconsidéré indispensable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu que le montélukast ait un effet sur l'aptitude d'unpatient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans detrès rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou desétourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques chez despatients présentant un asthme persistant comme suit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patientsas­thmatiques adultes âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes âgés de 15 ans et plus présentant une rhiniteallergique saisonnière,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants asthmatiquesâgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer à 4 mg chez environ 851 enfants asthmatiquesâgés de 2 à 5 ans, et

· en granules de 4 mg chez environ 175 enfants asthmatiques âgés de6 mois à 2 ans.

· Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques chez despatients présentant un asthme intermittent comme suit :

· En granules et comprimés à croquer chez 1038 enfants asthmatiquesâgés de 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 enfants âgés de 2 à 5 ans ont été traités parmontélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et534 patients pendant 12 mois ou plus. Au cours d’un traitement prolongé, leprofil de tolérance n'a pas changé chez ces patients.

Le profil de tolérance chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans n'a paschangé avec un traitement d’une durée de 3 mois.

Depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont étérapportés.

La fréquence de survenue des effets indésirables pendant le traitement estprésentée selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100),rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (la fréquence de survenue ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Infections et infestations :

Très fréquent : infection des voies respiratoires supérieures. *

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Rare : augmentation du risque de saignement.

Troubles du système immunitaire :

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie.

Très rare : infiltration éosinophile hépatique.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : cauchemars ou rêves anormaux, insomnie, somnambulisme,i­rritabilité, anxiété, nervosité, agitation avec comportement agressif ouhostile, dépression

Rare : tremblements

Très rare : dysphémie, hallucinations, désorientation, idées suicidaireset tentatives de suicides (de très rares cas).

Troubles du système nerveux :

Peu fréquent : vertiges, somnolence, paresthésie/hy­poesthésie,con­vulsions.

Troubles cardiaques :

Rare : palpitations.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Peu fréquent : épistaxis.

Très rare : syndrome de Churg-Strauss (voir rubrique 4.4)

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : diarrhée, nausées,vomis­sements.

Peu fréquent : sécheresse buccale, dyspepsie.

Troubles hépatobiliaires :

Fréquent : augmentation des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT).

Très rare : hépatite (y compris atteinte hépatique cholestatique,cy­tolytiques ou mixte).

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée.

Peu fréquent : ecchymoses, urticaire, prurit.

Rare : angio-œdème.

Très rare : érythème noueux, érythème polymorphe.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Peu fréquent : arthralgie, myalgie et crampes musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fièvre.

Peu fréquent : asthénie/fatigue, malaise, œdème.

*Cet effet indésirable rapporté comme très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast a également été rapporté comme très fréquentchez les patients ayant reçu du placébo au cours des études.

Ces effets indésirables rapportés comme très fréquents chez les patientsayant reçu du montélukast ont également été rapportés comme trèsfréquents chez les patients ayant reçu du placébo au cours des études.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchédu médicament et au cours des études cliniques réalisées avec lemontélukast. Ces cas concernaient notamment des enfants et des adultes ayantabsorbé des doses allant jusqu'à 1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques observéscorres­pondaient au profil de sécurité décrit chez les patients adultes etpédiatriques.

Il n'a pas été rapporté d'événement indésirable dans la majorité descas décrits. Les effets les plus fréquemment rapportés correspondaient auprofil de sécurité du montélukast incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Il n'existe pas d'informations spécifiques sur le traitement du surdosageavec le montélukast. Dans les études portant sur l'asthme chronique, lemontélukast a été administré à des patients adultes à des doses allantjusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à courtterme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ,sans événements indésirables significatifs sur le plan clinique.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments systémiques pour lessyndromes obstructifs des voies aériennes. Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un effet inflammatoire puissant; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs CysLT de type 1 (CysLT1) sontprésents dans les voies aériennes respiratoires (cellules des muscles lisseset macrophages des voies aériennes) et dans d'autres cellulespro-inflammatoires (notamment les éosinophiles et certaines cellules souchesmyéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans laphysiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, leseffets induits par les leucotriènes comprennent la bronchoconstric­tion, lasécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement deséosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT)sont libérés à partir de la muqueuse nasale après une expositionaller­génique aussi bien à la phase précoce qu'en phase tardive et sontassociés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocationin­tranasale par les leucotriènes cystéinés, une augmentation de larésistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasalea été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives, par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/mn contre 3,3 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative de laconsommation totale de bêta-2-mimétiques utilisés « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone utilisée seule,concernant respectivement: le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétiques utilisés « à la demande »: –8,70 % contre 2,64 %).Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation),l'ad­ministration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide,bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne aitété mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport audébut de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta-2-mimétiques utilisés « à la demande »: –28,28 %contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fortpourcentage de patients traités par montélukast, une réponse cliniquesimilaire a été observée (exemple: chez 50 % des patients traités par labéclométasone il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors que seulement 42 % despatients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques âgés de15 ans ou plus présentant une rhinite allergique saisonnière associée. Cetteétude, a montré une amélioration statistiquement significative par rapport auplacebo du score des symptômes journaliers de rhinite dans le groupe depatients traités par montélukast 10 mg administré une fois par jour. Lescore des symptômes journalier de rhinite correspond à la moyenne du score dessymptômes nasaux diurnes (moyenne des scores de congestion nasale, derhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) et du score des symptômesnocturnes (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultésd'en­dormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale de la rhiniteallergique par le patient et par le médecin a été significative­mentaméliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait pas pour objectifprincipal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques utilisés « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % parrapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport auplacebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial:44,22 mi­nutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants âgés de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante une corticothérapie inhalée et/ou per os, le traitement parmontélukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebodu contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapport auxvaleurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après administration chez l'adulte àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heuresaprès administration chez l'adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenneest de 73 % et abaissée à 63 % par un repas standard.

Après administration des comprimés à croquer à 4 mg chez des enfants àjeun âgés de 2 à 5 ans, la Cmax a été observée 2 heures aprèsl'adminis­tration. La Cmax moyenne est 66 % plus élevée tandis que la Cminmoyenne est inférieure chez les adultes recevant un comprimé de 10 mg.

La liaison du montélukast aux protéines plasmatiques est supérieure à99 %. A l'équilibre, le volume de distribution moyen du montélukast est de8 à 11 litres. Des études menées chez le rat ont montré un faible passagedu montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. Deplus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autrestissus 24 h après la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et lesenfants.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlentque les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme dumontélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques dumontélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukastest minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sains. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ces donnéesindiquent que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasiexclusivement par voie biliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins :transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides ont été observésdans les études de toxicité menées chez l'animal. Les signes de toxicitéobservés chez l'animal ont été : augmentation de la sécrétion salivaire,symptômes gastro-intestinaux, émission de selles molles et modificationsé­lectrolytiques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à uneexposition systémique > 17 fois celle observée avec la dosethérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux dosesde 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique supérieur à232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des étudeseffectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni lesfonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à24 fois celles observées à la dose utilisée en thérapeutique. Une légèrebaisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études surla fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique).Dans les études conduites chez le lapin, une incidence plus importanted'os­sification incomplète a été observée dans le groupe traité par rapportau groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure àcelle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalien'a été observée chez les rats.

Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée.

Cette dose est équivalente à 25000 fois la dose quotidienne recommandéeen clinique (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo ni carcinogène chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Hydroxypropyl­cellulose

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Cire de carnauba

Opadry II orange 85F23995 (Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171),Macrogol / PEG 3350, Talc, Oxyde de fer jaune (E 172), Oxyde de fer rouge(E 172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 98 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 946 3 2 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 948 6 1 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 949 2 2 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 950 0 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 951 7 2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 952 3 3 : 40 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 954 6 2 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 217 955 2 3 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 581 069 5 8 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 581 070 3 0 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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