MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....4 mg

sous forme de montélukast sodique.

Pour un sachet-dose de granulés.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés.

Granulés blancs à jaunes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose est indiqué en traitementadditif chez les patients âgés de 6 mois à 5 ans présentant un asthmepersistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapi­einhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courtedurée administrés « à la demande » n'apportent pas un contrôle cliniquesuffisant de l'asthme.

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose peut également être unealternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients âgésde 2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger sans antécédentrécent de crises d'asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l'incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés estdémontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose est également indiqué entraitement préventif de l'asthme induit par l'effort chez les enfants âgés de2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l'enfant sous la surveillance d'unadulte. Chez l'enfant de 6 mois à 5 ans, la posologie préconisée est de1 sachet de granulés à 4 mg par jour le soir. Il n'y a pas lieu de prévoirune adaptation posologique dans cette tranche d'âge. Les données d'efficacitéà partir d'essais cliniques réalisés chez l'enfant de 6 mois à 2 ansprésentant un asthme persistant sont limitées. La réponse au traitement parle montélukast doit être évaluée après 2 à 4 semaines, le traitementdoit être interrompu devant l'absence de réponse. MONTELUKAST ARROW 4 mg,granulés en sachet-dose ne doit pas être utilisé chez les enfants en dessousde 6 mois.

Administration des granulés MONTELUKAST ARROW :

Les granulés de MONTELUKAST ARROW peuvent être administrés directementdans la bouche ou mélangés avec une cuillère de nourriture de préférencesemi-liquide froide ou à température ambiante (compote de pommes, glace,carottes et riz par exemple). Le sachet ne doit être ouvert qu'au moment de laprise. Après ouverture, la dose complète de granulés de MONTELUKAST ARROWdoit être administrée immédiatement (dans les 15 minutes). S'ils sontmélangés à de la nourriture, les granulés de MONTELUKAST ARROW ne doiventpas être conservés en vue d'une administration ultérieure. Les granulés deMONTELUKAST ARROW ne sont pas destinés à être dissous dans du liquide.Cependant, des boissons peuvent être prises après administration. Lesgranulés MONTELUKAST ARROW peuvent être administrés sans tenir compte dumoment de l'ingestion alimentaire.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dosesur les symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. Les patientsdevront être informés qu'ils doivent poursuivre leur traitement même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose utilisé comme unealternative à la corticothérapie par voie inhalée à faibles doses dansl'asthme persistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants de 2 à 5 ans présentant un asthmepersistant léger et n'ayant pas présenté d'épisodes récents de crisesd'asthme sévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dontl'incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée estdémontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisépar des symptômes diurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moinsd'une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois maismoins d'une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises.Si au cours du suivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (engénéral, dans le mois qui suit), l'utilisation d'un traitementanti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon unschéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l'asthme doit êtrerégulièrement évalué chez ces patients.

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose utilisé comme traitementpréventif de l'asthme induit par l'effort chez l'enfant de 2 à 5 ans :

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l'effortpeut être la manifestation prédominante d'un asthme persistant qui nécessiteun traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par lemontélukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l'effet estinsuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra êtreenvisagé.

Administration de MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose avec lesautres traitements de l'asthme :

Lorsque MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose est utilisé entraitement additif aux corticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager lasubstitution brutale aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adulteset les adolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose ne doit pas être utiliséchez les enfants de moins de 6 mois. La sécurité et l’efficacité deMONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose chez les enfants de moins de6 mois n’ont pas été établies.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les enfantsde 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles en alternative auxgranulés pour les enfants de 2 à 5 ans.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les très jeunes enfants (6 mois à 2 ans), l'avis d'un pédiatre oud'un pneumologue est requis pour établir le diagnostic d'asthme persistant.

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et / ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parmontélukast.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par lemontélukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous lacourbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukastest métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence estrequise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitantede montélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple: paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montelukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustementde la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil oud’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenircompte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST ARROW 4 mg,granulés en sachet-dose et des malformations (telles que anomalies des membres)rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose ne sera utilisé au coursde la grossesse que si nécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose ne sera utilisé au coursde l'allaitement que si nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST ARROW 4 mg, granulés en sachet-dose n’a aucun effet ouqu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines. Cependant, des patients ont rapporté une somnolence oudes étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme persistant :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adulteset adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans, et

· en granulés à 4 mg chez 175 enfants de 6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d'un essai clinique réalisé chezdes patients présentant un asthme intermittent :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients traités par montélukast et avec une incidence supérieure àcelle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montélukastpendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s’est pas non plus modifié chezces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Le profil de sécurité ne s’est pas modifié chez les enfants de 6 moisà 2 ans ayant reçu un traitement allant jusqu’à 3 mois.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : Rare.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Mécanisme d’action

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocyteset les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration. Chez les adultes, et les enfantset adolescents de 2 à 14 ans, le montélukast, comparé au placebo, adiminué le taux d'éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout enaméliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a étéobservé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur lecontrôle de l'asthme chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthmepersistant léger. Sur le critère principal de l'étude, pourcentage de jourssans recours à un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultatsretrouve une non-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. Enmoyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sansutilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupefluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de –2,8 % (IC95 % = [-4,7 %; – 0,9 %]), était statistiquement significative (méthodedes moindres carrés), mais dans les limites de non-infériorité cliniqueprédé­finies.

Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré lescritères secondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle del'asthme au cours des 12 mois de traitement:

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L; 0,02 L]).

Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale,exprimées en pourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. Ladifférence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes: – 2,2 % parrapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 %; – 0,7 %]) étaitsignificative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère: 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définie dansl'étude par la nécessité soit d'une corticothérape orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différencesig­nificative entre les 2 groupes: valeur = 1,38; (IC 95 % = [1,04 ;1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative: 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans,contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré en une prise parjour a amélioré les paramètres utilisés pour l'évaluation du contrôle del'asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants(cor­ticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voieinhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pas d'autrestraite­ments. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compristoux, sifflement, difficulté à respirer et limitation de l'activité) etnocturnes par rapport au placebo. Le montélukast a également permis ladiminution de la consommation de bêta-2-mimétiques à la demande et le recoursaux corticoïdes administrés en cas d’aggravation de l'asthme par rapport auplacebo. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sans asthmeque ceux sous placebo. L'effet du traitement a été obtenu dès lapremière prise.

Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, menée chez desenfants de 2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodesd'exa­cerbation, le montélukast 4 mg administré en une prise par jour adiminué de façon significative (p ≤ 0,01) le taux annuel d'épisodesd'e­xacerbation par rapport au placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le tauxd’épisodes d’exacerbation étant défini par ≥ 3 jours consécutifs avecdes symptômes diurnes nécessitant soit l'utilisation de bêta-2-mimétiques oude corticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raisonde l'asthme. Le pourcentage annuel d'épisodes d’exacerbation d’asthme adiminué de 31,9% (IC 95% = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montélukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l'apparition des symptômes d'un épisode d'asthmeinter­mittent. Il n'a pas été observé de différence significative entre lespatients traités par le montélukast 4 mg et ceux recevant le placebo quant aunombre d'épisodes d'asthme aboutissant à un épisode d'exacerbation, définicomme nécessitant le recours à des soins médicaux tels qu'une visite nonprogrammée chez un médecin, aux urgences ou à l'hôpital ou un traitement parcorticoïde par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.

L'efficacité du montélukast chez les enfants de 6 mois à 2 ans estbasée sur l'extrapolation de l'efficacité démontrée chez les patients âgésde 2 ans et plus souffrant d'asthme, et sur la similarité des données depharmacociné­tique, en supposant que l'évolution de la maladie, laphysiopathologie et l'effet du médicament sont sensiblement identiques entreces populations.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS : +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d'un comprimé à croquer à 4 mg chez desenfants de 2 à 5 ans, la Cmax a été atteinte deux heures aprèsadministra­tion. La moyenne des Cmax est de 66 % supérieure à celle retrouvéechez les adultes après administration d'un comprimé à 10 mg alors que lamoyenne des Cmin est inférieure.

Administrée à des adultes à jeun, la forme granulés 4 mg s'est montréebioéqu­ivalente à la forme comprimés à croquer 4 mg. Chez les enfants de6 mois à 2 ans, la Cmax était atteinte 2 heures après administration de laforme granulés à 4 mg. La Cmax était près de 2 fois plus élevée que chezles adultes recevant un comprimé à 10 mg. La co-administration de compote depommes ou d'un repas standard riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique du montélukast en granulés commel’ont montré les mesures des aires sous courbes des concentration­splasmatiques (ASC) mesurées : 1225,7 vs 1223,1 ng.h/mL, respectivement avecet sans compote, et 1191,8 vs 1148,5 ng.h/mL, respectivement avec et sansrepas standard riche en graisses.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D’après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxypropyl­cellulose, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à une température ne dépassantpas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionné en sachets-doses (Polyéthylène­téréphtalate/a­luminium/poly­éthylène), boîte de 7, 20, 28 et30 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, Avenue Tony Garnier

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 363 8 1 : granulés en sachet-dose (Polyéthylène­téréphtalate/a­luminium/poly­éthylène), boîte de 7.

· 34009 278 364 4 2 : granulés en sachet-dose (Polyéthylène­téréphtalate/a­luminium/poly­éthylène), boîte de 20.

· 34009 278 365 0 3 : granulés en sachet-dose (Polyéthylène­téréphtalate/a­luminium/poly­éthylène), boîte de 28.

· 34009 278 366 7 1 : granulés en sachet-dose (Polyéthylène­téréphtalate/a­luminium/poly­éthylène), boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page