MONTELUKAST ARROW 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ARROW 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Sous forme de montélukastso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,20 mg

Pour un comprimé à croquer.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé rose, rond, biconvexe, d’environ 9,5 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ARROW est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST ARROW peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistantléger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifiéune corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitementpar corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST ARROW est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'enfant de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de 1 compriméà croquer à 5 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter un certaindélai à distance des repas d'au moins une heure avant ou deux heures après laprise alimentaire. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologiedans cette tranche d'âge.

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST ARROW sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu'ilsdoivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi quedurant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans le moisqui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

Lorsque MONTELUKAST ARROW est utilisé en traitement additif aux corticoïdesinhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesinhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte etl'adolescent à partir de 15 ans.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat.

En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, un bêta-2-mimétique à actionimmédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Lespatients devront être informés de la nécessité d'une consultation médicalerapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courtedurée par voie inhalée venaient à augmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont souvent, mais pastoujours, été décrits lors de la réduction ou de l'arrêt d'unecorticot­hérapie orale. L'imputabilité des antagonistes des récepteurs auxleucotriènes dans l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni êtreaffirmée ni être exclue. Les médecins doivent rester vigilants lors del'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients intolérants àl'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST ARROW 5 mg, comprimé àcroquer (voir rubrique 4.8). Les patients et les médecins doivent restervigilants en cas de survenue d'événements neuropsychiatri­ques. Les patientset/ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessité d’informerleur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas, lesprescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéfices dela poursuite du traitement par MONTELUKAST ARROW 5 mg, comprimé àcroquer.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chezles enfants, lors de l'administration concomitante de montélukast et demédicaments inducteurs du CYP 3A4 comme la phénytoïne, le phénobarbital etla rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple: paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST ARROW ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel.

MONTELUKAST ARROW ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu que le montélukast ait un effet sur l'aptitude d'unpatient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans detrès rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou desétourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes âgés de 15 ans et plus ;

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, liés aumédicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chez despatients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et parterminologie conventionnelle des effets indésirables. Les catégories defréquence sont estimées sur la base des essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence: définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques: Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥ 1/100; < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000; <1/100), Rare (≥ 1/10 000; < 1 000), Très rare (< 10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast. Au cours des études menées dans l'asthmepersistant, le montélukast a été administré aux patients à des doses allantjusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à courtterme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ,sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits. Les évènements les plus fréquemmentrap­portés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast,in­cluant douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements, ethyperactivité psychomotrice.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-asthmatique pour usage systémique /Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes – code ATC : R03DC03

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire; ils sontproduits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes etles éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effetadditif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement parmontélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par untest de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administrationde montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme. Dans les études cliniquesmenées chez les adultes, l'administration de montélukast 10 mg en une prisepar jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, duvolume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % parrapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin(24,5 L/mn contre 3,3 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et unediminution significative par rapport au placebo de la consommation totale debêta-2– mimétiques « à la demande » (-26,1 % contre –4,6 % parrapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores symptomatiques­diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plus importante quesous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement: le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétique à la demande: –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande »: –28,28 % contre –43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasoneil a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus parrapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/j) sur le contrôlede l'asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthme persistantléger. Sur le critère principal de l'étude, pourcentage de jours sans recoursà un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultats retrouve unenon-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone.

En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage dejours sans utilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupesde –2,8 % IC 95 % = [-4,7 %; – 0,9 %], était statistiquemen­tsignificative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites denon-infériorité clinique prédéfinies.

Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré lescritères secondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle del'asthme au cours des 12 mois de traitement:

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L; 0,02 L]).

Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale,exprimées en pourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. Ladifférence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes: – 2,2 % parrapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 %; – 0,7 %]) étaitsignificative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère: 2,7 % (IC 95 % = [0,9; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définie dansl'étude par la nécessité soit d'une corticothérape orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différencesig­nificative entre les 2 groupes: valeur = 1,38; (IC 95 % = [1,04;1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative: 7,3 % (IC 95 % = [2,9; 11,7])(Méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial:44,22 mi­nutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMSinitial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans lesdeux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlentque les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme dumontélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques dumontélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukastest minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/mn chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins: transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg). Le montélukast ne s'est pas révéléphototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible,pour des doses supérieures à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environl'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose,cros­carmellose sodique, oxyde de fer rouge (E 172), arôme cerise (2463/P),sucralose, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140, 200 comprimés sousplaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 224 0 5 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 2 9 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 3 6 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 5 0 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 6 7 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 7 4 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 8 1 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 224 9 8 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 225 0 4 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 080 4 0 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 080 5 7 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 080 6 4 : 140 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 080 8 8 : 200 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire].

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire].

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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