MONTELUKAST ARROW LAB 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ARROW LAB 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Sous forme de montélukast sodique

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : 88,62 mg de lactose monohydraté par comprimépelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé de couleur beige, de forme carrée à bords arrondis, marquéd’un « X » sur une face et de « 54 » sur l’autre face. Les comprimésont un diamètre de 8,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ARROW LAB est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action decourte durée administrés « à la demande » n'apportent pas un contrôleclinique suffisant de l'asthme.

Pour ces mêmes patients, chez qui MONTELUKAST ARROW LAB est indiqué pourl'asthme, MONTELUKAST ARROW LAB peut en même temps apporter un soulagementsym­ptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST ARROW LAB est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique du montélukast sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour.

MONTELUKAST ARROW LAB peut être pris avec ou sans aliments.

Les patients devront être informés qu'ils doivent poursuivre leurtraitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodesd'exa­cerbation des symptômes.

MONTELUKAST ARROW LAB ne doit pas être utilisé de façon concomitante avecd'autres médicaments contenant le même principe actif (le montélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou chezles sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

Administration du montélukast avec les autres traitements de l'asthme

MONTELUKAST ARROW LAB peut s’associer au traitement en cours del'asthme.

Corticoïdes administrés par voie inhalée : MONTELUKAST ARROW LAB peutêtre ajouté au traitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée etl'utilisation d'un bêta-2-mimétique de courte durée d'action « à la demande» pour le traitement des symptômes n'apportent pas un contrôle suffisant dessymptômes. Le traitement par MONTELUKAST ARROW LAB ne doit pas se substituerbru­talement à la corticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

MONTELUKAST ARROW LAB 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utiliséchez les enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité deMONTELUKAST ARROW LAB 10 mg, comprimé pelliculé chez les enfants de moins de15 ans n’ont pas été établies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, des granulés dosés à 4 mgsont disponibles.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition le médicament destiné à les soulager dans l'immédiat. En cas decrise d'asthme, un bêta-2-mimétique d’action rapide par voie inhalée doitêtre utilisé. Les patients doivent être informés de la nécessité d'uneconsultation médicale rapide si leurs besoins en bêta-2-mimétiques d’actionrapide par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parmontélukast.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

MONTELUKAST ARROW LAB contient du sodium. Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond del'asthme.

Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées demontélukast n'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantesliées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants :théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued'inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et le gemfibrozil(un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l'expositionsys­témique au montélukast par un facteur de 4,4. Aucun ajustement de laposologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil ou d'autresinhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit être conscient durisque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après les données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d'itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l'expositionsys­témique au montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montélukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents. Le montélukast ne sera utilisé aucours de la grossesse que si nécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n'a qu'un effet négligeable, voire inexistant, surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont libérés par différentstypes de cellules notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importantsmédi­ateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1)sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'Homme (au niveau descellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dansd'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certainescellules souches myéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT)intervi­ennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique.Dans l'asthme, les effets médiés par les leucotriènes, comprennent labronchoconstric­tion la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et lerecrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènescys­téinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après uneexposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'en phase tardive etsont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests deprovocation intranasale par les leucotriènes cystéinés, une augmentation dela résistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstructionnasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques (-26,1 %contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scoressymptoma­tiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plusimportante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes inhalés (% de changement parrapport au début de l'étude pour l'association béclométasone inhalée etmontélukast contre béclométasone, concernant respectivement : le VEMS :5,43 % contre 1,04 % ; la consommation de bêta-mimétiques « à la demande» : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administration debéclométasone inhalée (200 µg deux fois par jour administrés parl'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), le montélukast a entraîné uneréponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines un effetthérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec labéclométasone (% de changement par rapport au début de l'étude pour lemontélukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS :7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques : –28,28 %contre –43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasoneil a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus parrapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast entraitement symptomatique de la rhinite allergique chez des patients asthmatiquesadultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhiniteallergique saisonnière. Cette étude, a montré une améliorationsta­tistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dansle groupe de patients traités par montélukast 10 mg administré une fois parjour comparé au placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est lamoyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestionnasale, de rhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) et du scoresymptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, dedifficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale dela rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait paspour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ;temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-2-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur, bien que l'itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pas misen évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez desvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour.

D'après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukastn'in­hibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. Lacontribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast estminimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain.

Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 %de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jourset moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de labiodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et sesmétabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins: transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl’animal ont été : une augmentation de la sécrétion salivaire,l'ap­parition de symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et deperturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondantà une exposition systémique > 17 fois celle observée à la dosethérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux dosesde 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 foiscelle observée à la dose thérapeutique).

Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affectéla fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiquesallant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique enclinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise enévidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soitune exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dosethérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il aété mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplètedans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une expositionsys­témique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique enclinique humaine. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chezl'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dansle lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme adulte (sur la based’un patient adulte pesant 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu'à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène dans les études menées chezles rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Lactose monohydrate

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Hypromellose 6cP (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Cire de carnauba (E903)

Oxyde de fer rouge (E171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon PEHD après ouverture : 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver dans son emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 et200 comprimés sous plaquette (Polyamide/Alu­minium /PVC-Aluminium).

Flacon (PEHD) de 30 comprimés muni d’une fermeture en polypropylène etcontenant un agent dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 796 2 1 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 796 3 8 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 796 4 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 796 6 9 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 796 7 6 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 796 8 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 796 9 0 : 49 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 797 0 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 797 2 0 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 797 3 7 : 60 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 797 4 4 : 84 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 797 5 1 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 300 797 6 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 282 4 6 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 550 282 5 3 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 550 282 6 0 : 140 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

· 34009 550 282 7 7 : 200 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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