MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous formesodique)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.4 mg

Pour un comprimé à croquer.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 1,2 mg d'aspartam(E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé nu, de forme ovale (11,00 × 8,00), biconvexe, rose marbré,gravé « X » sur une face et « 52 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le montélukast est indiqué en traitement additif chez les patients âgésde 2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « àla demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

Le montélukast peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ans présentantun asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d'asthmesévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l'incapacité àadhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voirrubrique 4.2).

Le montélukast est également indiqué en traitement préventif de l'asthmeinduit par l'effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l'enfant sous la surveillance d'unadulte. Chez l'enfant de 2 à 5 ans, la posologie préconisée est de1 comprimé à croquer à 4 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter undélai à distance des repas d'au moins 1 heure avant ou 2 heures après laprise alimentaire. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique danscette tranche d'âge.

Une présentation en granulés est disponible pour les enfants ayant desdifficultés à ingérer les comprimés à croquer (voir RCP MONTELUKAST ARROW4 mg, granulés en sachet-dose).

MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utiliséchez les enfants de moins de 2 ans.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique du montélukast sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu'ilsdoivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi quedurant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer utilisé comme unealternative à la corticothérapie par voie inhalée à faibles doses dansl'asthme persistant léger

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi, le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans lemois qui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer utilisé comme traitementpréventif de l'asthme induit par l'effort chez l'enfant de 2 à 5 ans

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l'effortpeut être la manifestation prédominante d'un asthme persistant qui nécessiteun traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par lemontélukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l'effet estinsuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra êtreenvisagé.

Administration de MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer avec lesautres traitements de l'asthme

Lorsque le montélukast est utilisé en traitement additif aux corticoïdesinhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesinhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adulteset les adolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utiliséchez les enfants de moins de 2 ans. La sécurité et l’efficacité demontélukast chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas étéétablies.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les enfantsde 6 à 14 ans.

Des granulés dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfants de 6 mois à5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme aiguë, et qu'ils doivent toujoursavoir à disposition le médicament destiné à les soulager dansl'immédiat.

En cas de crise d'asthme aigue, un bêta-2-mimétique à action immédiate etde courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devrontêtre informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si lesbesoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voieinhalée venaient à augmenter.

Montelukast ne doit pas être substitué brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d’unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites’in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapi­e orale.

Bien qu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec lesantagonistes des récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent restervigilants lors de l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes devascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’unecomplication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas despatients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que lestraitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parmontélukast.

MONTELUKAST ARROW LAB contient de l'aspartam, source de phénylalanine. Encas de phénylcétonurie, les patients doivent prendre en compte que chaquecomprimé à croquer de 4 mg contient de la phénylalanine pour une quantitééquivalente à 0,674 mg par comprimé.

MONTELUKAST ARROW LAB contient du sodium. Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestra­diol/noréthin­drone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du CYP 2C9 et 3A4. Dans une étude cliniqued'inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et le gemfibrozil(un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l'expositionsys­témique au montélukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustement de laposologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil ou d'autresinhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenir compte durisque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après les données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d'itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l'expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montélukast chez des femmes enceintes,n’ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme persistant comme suit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patients adultes etadolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants âgés de6 à 14 ans, et

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans.

Montélukast a été étudié au cours d’un essai clinique réalisé chezdes patients présentant un asthme intermittent comme suit :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients traités par montélukast et avec une incidence supérieure àcelle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montélukastpendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s'est pas non plus modifié chezces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies aériennesrespi­ratoires de l'Homme où ils induisent un effet bronchoconstric­teur, uneaugmentation de la sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et durecrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effetadditif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement parmontélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par untest de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administrationde montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans les voies respiratoire (comme mesuré dansl’expecto­ration). Chez les adultes et les enfants et adolescents de 2 à14 ans, le montélukast, comparé au placébo, a diminué le tauxd’éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout en améliorant lecontrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2– mimétiques « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétique à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone il a étéobservé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans,contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré en une prise parjour a amélioré les paramètres utilisés pour l'évaluation du contrôle del'asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants(cor­ticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voieinhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pas d'autrestraite­ments. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compristoux, sifflement, difficulté à respirer et limitation de l'activité) etnocturnes par rapport au placebo. Comparé au placebo, le montélukast aégalement permis la diminution de la consommation de bêta-2-mimétiques « àla demande » et le recours aux corticoïdes administrés en cas d'aggravationde l'asthme. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sansasthme que ceux sous placebo. L'effet du traitement a été obtenu dès lapremière prise.

Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, chez des enfants de2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodes d'exacerbation, lemontélukast 4 mg administré en une prise par jour a diminué de façonsignificative (p = 0,001) le taux annuel d'épisodes d'exacerbation par rapportau placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le taux d'épisodes d'exacerbationétant défini par = 3 jours consécutifs avec des symptômes diurnesnécessitant soit l'utilisation de bêta-2-mimétiques ou de corticoïdes (parvoie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raison de l'asthme. Lepourcentage annuel d'épisodes d'exacerbation d'asthme a diminué de 31,9 % (IC95 % = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montélukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l'apparition des symptômes d'un épisode d'asthmeinter­mittent. Il n'a pas été observé de différence significative entre lespatients traités par montélukast 4 mg et ceux recevant le placebo quant aunombre d'épisodes d'asthme aboutissant à un épisode d'exacerbation, définicomme nécessitant le recours à des soins médicaux tels qu'une visite nonprogrammée chez un médecin, aux urgences ou à l'hôpital ou un traitement parcorticoïde par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukastà celle de la fluticasone inhalée sur le contrôle de l'asthme, chez desenfants de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger. Sur lecritère principal de l'étude, pourcentage de jours sans recours à untraitement symptomatique de secours, l'analyse des résultats retrouve unenon-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. En moyenne, surla période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisationd'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dansle groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. Ladifférence retrouvée entre les deux groupes de –2,8 % IC 95 % = [-4,7 %; – 0,9 %], était statistiquement significative (méthode des moindrescarrés), mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies. Lemontélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critèressecondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme aucours des 12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes duVEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone.

· La différence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes : –2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 % ; – 0,7 %])était significative (méthode des moindres carrés).

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-mimétiques a diminuéde 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dansle groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (une crised’asthme étant définie comme une aggravation de l’asthme et nécessitantsoit d'une corticothérape orale, soit d'une consultation non prévue chez lemédecin ou dans un service d'urgence, soit d'une hospitalisation) était de32,2 % dans le groupe montélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, leodd-ratio marquant une différence significative entre les 2 groupes : valeur =1,38 ; (IC 95 % = [1,04 ; 1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11% ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d'un comprimé à croquer à 4 mg chez desenfants de 2 à 5 ans, la Cmax a été atteinte deux heures aprèsadministra­tion. La moyenne des Cmax est de 66 % supérieure à celle retrouvéechez les adultes après administration d'un comprimé à 10 mg alors que lamoyenne des Cmin est inférieure.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur, bien que l'itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pas misen évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour.

D'après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukastn'in­hibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. Lacontribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast estminimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/mn chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique).

Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affectéla fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiquesallant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique enclinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise enévidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soitune exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dosethérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il aété mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplètedans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une expositionsys­témique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique enclinique humaine. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chezl'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dansle lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose 2 %(6 à 10 mpaS), croscarmellose sodique, oxyde de fer rouge (E172), aspartam(E951), arôme artificiel cerise (ingrédients aromatisants et amidonalimentaire modifié), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Durée de conservation après ouverture des flacons PEHD de 500 comprimés :12 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver dans son emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

MONTELUKAST ARROW LAB 4 mg, comprimé à croquer est disponible sousplaquettes (PVC/Polyamide/A­luminium/PVC) et flacons (PEHD) munis d’unefermeture en polypropylène contenant un gel dessicant de silice.

Boites de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90 ,98 100, 140 et200 comprimés à croquer sous plaquettes.

Flacons PEHD de 30, 90, et 500 comprimés à croquer.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 772 3 0 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 774 6 9 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 775 2 0 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 776 9 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 777 5 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 778 1 0 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 779 8 8 : 49 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 780 6 0 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 781 2 1 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 782 9 9 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 783 5 0 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 784 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 582 756 6 1 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 582 757 2 2 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 582 758 9 0 : 140 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 582 759 5 1 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC/Po­lyamide/alumi­nium/PVC)

· 34009 223 785 8 9 : Flacon PEHD de 30 comprimés.

· 34009 223 786 4 0 : Flacon PEHD de 90 comprimés.

· 34009 582 760 3 3 : Flacon PEHD de 500 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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