MONTELUKAST EG 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST EG 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous forme de montélukastso­dique).......­.............­.............­.............­.............­.......10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 100 mg de lactose monohydraté 0.83 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe, rond, de couleur beige.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST EG est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de15 ans et plus présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques d'action rapide administrés « à la demande » n'apportentpas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

Pour ces mêmes patients chez qui MONTELUKAST EG est indiqué pour l'asthme,MONTE­LUKAST EG peut en même temps apporter un soulagement symptomatique de larhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST EG est également indiqué en traitement préventif de l'asthmedont la principale composante est la bronchoconstriction induite parl'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie :

Chez les adultes et adolescents de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ousans rhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST EG sur les paramètres mesurés pour lecontrôle de l'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST EG peut êtrepris avec ou sans nourriture. Les patients devront être informés qu'ilsdoivent poursuivre leur traitement par MONTELUKAST EG même si l'asthme eststabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation des symptômes.MON­TELUKAST EG ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autresproduits contenant la même substance active, le montélukast.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgés oules sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même chez lespatients de sexe feminin ou masculin.

MONTELUKAST EG peut être ajouté au traitement antiasthmatiqu­een cours.

Corticoïdes inhalés : le traitement par MONTELUKAST EG peut être ajoutéau traitement en cours lorsque d’autres traitements, tels que lacorticothérapie inhalée et l'utilisation de bêta-2-mimétiques d'actionrapide « à la demande » n'apportent pas un contrôle suffisant dessymptômes. MONTELUKAST EG ne doit pas se substituer soudainement à lacorticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4).

MONTELUKAST EG 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité deMONTELUKAST EG 10 mg, comprimé pelliculé chez les enfants de moins de 15 ansn’ont pas été établies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, des granulés dosés à 4 mgsont disponibles.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale nedoit jamais être utilisé pour traiter une crise d'asthme aigüe, et qu'ilsdoivent toujours avoir à disposition leur traitement habituel de secoursapproprié. En cas de crise aigüe, un mimétique d’action rapide par voieinhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de lanécessité d'une consultation médicale rapide si leurs besoins en mimétiquesd’action rapide par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer soudainement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont le montélukast, la survenue d'une hyperéosinophi­lieparfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndromede Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie parvoie systémique. Ces cas ont parfois été décrits lors de la réduction ou del'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’aucune imputabilité à unantagonisme aux récepteurs de leucotriènes ne peut être affirmée, lesmédecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'unehyperéosi­nophilie, d’une éruption de type vascularite, d'une aggravation dessymptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou de neuropathie chezleurs patients. Les patients qui développent ces symptômes doivent êtreréexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Le traitement par le montélukast ne dispense pas les patients intolérantsà l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoires nonstéroïdiens.

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez les adultes,les adolescents et les enfants prenant du montélukast (voir la section 4.8).Les patients et les médecins doivent être attentifs aux événementsneu­ropsychiatriqu­es. Les patients et/ou les soignants devraient informer lemédecin si de tels changements se produisent. Les prescripteurs devraientévaluer soigneusement les risques et les avantages de la poursuite dutraitement avec montélukast si de tels événements se produisent.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) par comprimé à croquer,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence représentatif des médicamentsmé­tabolisés essentiellement par le CYP2C8) n'ont pas mis en évidence d'effetinhibiteur du montélukast sur le CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est peuprobable que le montélukast modifie le métabolisme des médicamentsmé­tabolisés par cette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, etrépaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat duCYP2C8 ainsi que, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étudeclinique d’interaction médicamenteuse entre le montélukast et le gemfibrozil(un inhibiteur du CYP2C8 et du 2C9), le gemfibrozil a augmenté par4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique dumontélukast n’est nécessaire lors d’une administration concomitante avecle gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP2C8, mais le médecindoit être conscient de l’augmentation possible du risque d’effetsindési­rables.

Les données in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP2C8 (parexemple le triméthoprime) ne sont pas à prévoir. L’administrati­onconcomitante du montélukast avec de l’itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, n’a démontré aucune augmentation significative dans l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents. Le montélukast ne sera utilisé aucours de la grossesse que si clairement nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel humain.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si clairementnéces­saire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Montelukast n’a pas ou peu d’influence sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou desétourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques, commesuit :

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents, âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents, asthmatiques présentant une rhiniteallergique saisonnière, âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer dosés à 5 mg chez environ 1 750 patientsas­thmatiques pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effetsindésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment(≥ 1/100, < 1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukastet avec une incidence supérieure à celle des patients traités parplacebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirablesrap­portés au cours de l’utilisation post-commercialisation sont répertoriésdans le tableau ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et des effetsindésirables. Les catégories de fréquence ont été estimées en fonction desessais cliniques pertinents.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était aussi rapporté comme très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : Rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré à des patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mgpar jour pendant 22 semaines et dans des études à court terme, à despatients à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ,sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Lesdonnées cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil desécurité décrit chez les adultes et chez les enfants. Il n’a pas étérapporté d’effet indésirable dans la majorité des cas décrits desurdosage.

Symptômes de surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments systémiques pour lessyndromes obstructifs des voies aériennes, Antagonistes des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Mécanisme d’action :

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes,e­xerçant un puissant effet inflammatoire, libérés par différents types decellules, notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importantsmédi­ateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1)sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'Homme (au niveau descellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dansd'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certainescellules souches myéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT)intervi­ennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique.Dans l'asthme, les effets induits par les leucotriènes comprennentbron­choconstricti­on, sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire etrecrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènescys­téinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après uneexposition allergénique aussi bien en phase précoce qu'en phase tardive etsont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests deprovocation intranasale par les leucotriènes cystéinés (CysLT), uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd'ob­struction nasale a été observée.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les deux heures suivantl'admi­nistration orale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-mimétique aprovoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast.Le traitement par montélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce ettardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement auplacebo, le montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophilesdans le sang périphérique chez les adultes et les patients pédiatriques. Dansune autre étude, le traitement par montélukast a entraîné une diminutionsig­nificative du taux d'éosinophiles dans les voies respiratoires (mesuré dansl'expecto­ration) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôleclinique de l'asthme.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques (-26,1 %contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scoressymptoma­tiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plusimportante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-2-mimétiques : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administrationde béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés parl'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast aentraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines uneffet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec labéclométasone (pourcentage de changement par rapport au début de l'étudepour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement leVEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques: –28,28 % contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone,chez un pourcentage élevé de patients traités par montélukast, il a étéobservé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patientstraités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMSde l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast entraitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez des patientsadultes et adolescents asthmatiques âgés de 15 ans ou plus présentant unerhinite allergique saisonnière. Cette étude a montré une améliorationsta­tistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dansle groupe de patients traités par montélukast 10 mg en comprimé administréune fois par jour, comparé au placebo. Le score symptomatique journalier derhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scoresde congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuements et démangeaisons nasales)et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale auréveil, de difficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluationglobale de la rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée, comparativement au placebo. Cette étude n'avaitpas pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des patients pédiatriques âgésde 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, aamélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport auxvaleurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (‑11,7 % contre +8,2 % par rapportaux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez des adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % pour lemontélukast contre 32,40 % sous placebo ; temps de retour à une valeur deVEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre60,64 mi­nutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Uneréduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également étémise en évidence dans une étude à court terme menée chez des patientspédia­triques (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ; tempsde retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative parrapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-2-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'étatd’équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D’après desrésultats obtenus in vitro utilisant des microsomes hépatiques humainsrévèlent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans lemétabolisme du montélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro surdes microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiquesthé­rapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effetthérape­utique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'a pas étémené d'études chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres biochimiques sanguins :ALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl’animal ont été une augmentation de la sécrétion salivaire, dessymptômes gastro-intestinaux, de selles molles et des perturbations ioniques.Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une expositionsys­témique > 17 fois celle observée à la dose utilisée en clinique. Chezles singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée àla dose utilisée en clinique).

Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affectéla fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques> 24 fois celles observées à la dose utilisée en clinique. Une légèrebaisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études surla fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique >69 fois celle observée à la dose utilisée en clinique). Dans les étudesmenées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plusimportante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport augroupe contrôle pour une exposition systémique > 24 fois celle observéeà la dose utilisée en clinique. Aucune anomalie n'a été observée chez lesrats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m² et30 000 mg/m² chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette doseest équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chezl’adulte (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,édétate disodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, dioxyde de titane (E171), oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (sans indication des jours de la semaine) : 10, 20, 30, 50, 60, 90,100 et 250 comprimés

Plaquette (sans indication des jours de la semaine) : 7, 14, 28, 56, 98,126 et 154 comprimés

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 et 250 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 977 9 4 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 978 5 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 981 6 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 982 2 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 983 9 5 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 984 5 6 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 985 1 7 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 986 8 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 987 4 6 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 992 8 6 : 50 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avecopercule (PP) et dessiccateur.

· 34009 499 993 4 7 : 60 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avecopercule (PP) et dessiccateur.

· 34009 579 248 3 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 579 251 4 7 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC – Aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 579 253 7 6 : 100 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avecopercule (PP) et dessiccateur.

· 34009 579 256 6 6 : 250 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avecopercule (PP) et dessiccateur

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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