MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous forme de montélukastso­dique).......­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Pour un comprimé à croquer.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé à croquer contient 6 mg d'aspartam (E951) et 0.56 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé biconvexe, rose, rond, comportant la mention « M5 » gravée surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST EG est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisammen­tcontrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiquesd'action rapide administrés « à la demande » n'apportent pas un contrôleclinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST EG peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistantléger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifiéune corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitementpar corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST EG est également indiqué en traitement préventif de l'asthmechez les patients âgés de 6 à 14 ans dont la principale composante est labronchoconstric­tion induite par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie :

Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, la posologiepréconisée est de 1 comprimé à croquer à 5 mg par jour le soir. Ilconviendra de respecter un certain délai à distance des repas d'au moins uneheure avant ou deux heures après la prise alimentaire. Il n'y a pas lieu deprévoir une adaptation de la posologie dans cette tranche d'âge.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST EG sur les paramètres mesurés pour lecontrôle de l'asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devront êtreinformés qu'ils doivent poursuivre leur traitement par MONTELUKAST EG même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même chez les patients de sexeféminin ou masculin.

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez lesenfants présentant un asthme persistant léger ne doit être envisagée quechez les patients n'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthmesévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dontl'incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée estdémontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisépar des symptômes diurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moinsd'une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois maismoins d'une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises.Si au cours du suivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (engénéral, dans le mois qui suit), l'utilisation d'un traitementanti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon unschéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l'asthme doit êtrerégulièrement évalué chez ces patients.

Lorsque MONTELUKAST EG est utilisé comme traitement additif aux corticoïdesinhalés, MONTELUKAST EG ne doit pas se substituer soudainement aux corticoïdesinhalés (voir rubrique 4.4).

· Des comprimés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adultes et lesadolescents à partir de 15 ans.Population pédiatrique

MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utilisé chezles enfants de moins de 6 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKASTEG 5 mg, comprimé à croquer chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pasété établies.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfantsde 2 à 5 ans.

Des granulés dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfants de 6 mois à5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale nedoit jamais être utilisé pour traiter une crise d'asthme aigüe, et qu'ilsdoivent toujours avoir à disposition leur traitement habituel de secoursapproprié. En cas de crise aigüe, un bêta-2-mimétique d’action rapide parvoie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de lanécessité d'une consultation médicale rapide si leurs besoins enbêta-2-mimétiques d’action rapide par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer soudainement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont le montélukast, la survenue d'une hyperéosinophi­lieparfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndromede Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie parvoie systémique. Ces cas ont parfois été décrits lors de la réduction ou del'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’il n’ait pas été établi delien de causalité avec les antagonistes des récepteurs de leucotriènes nepeut être affirmée, les médecins doivent rester vigilants lors del'apparition d'une hyperéosinophilie, d’une éruption de type vascularite,d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaqueet/ou de neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent cessymptômes doivent être réexaminés et leur traitement doit êtreréévalué.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez les adultes,les adolescents et les enfants prenant du montélukast (voir la section 4.8).Les patients et les médecins doivent être attentifs aux événementsneu­ropsychiatriqu­es. Les patients et/ou les soignants devraient informer lemédecin si de tels changements se produisent. Les prescripteurs devraientévaluer soigneusement les risques et les avantages de la poursuite dutraitement avec montélukast si de tels événements se produisent.

Excipients :

MONTELUKAST EG contient de l'aspartam (E951), source de phénylalanine. Peutêtre dangereux pour les sujets atteints de phénylcétonurie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) par comprimé à croquer,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence représentatif des médicamentsmé­tabolisés essentiellement par le CYP2C8) n'ont pas mis en évidence d'effetinhibiteur du montélukast sur le CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est peuprobable que le montélukast modifie le métabolisme des médicamentsmé­tabolisés par cette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, etrépaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat duCYP2C8 ainsi que, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étudeclinique d’interaction médicamenteuse entre le montélukast et le gemfibrozil(un inhibiteur du CYP2C8 et du 2C9), le gemfibrozil a augmenté par4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique dumontélukast n’est nécessaire lors d’une administration concomitante avecle gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP2C8, mais le médecindoit être conscient de l’augmentation possible du risque d’effetsindési­rables.

Les données in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP2C8 (parexemple le triméthoprime) ne sont pas à prévoir. L’administrati­onconcomitante du montélukast avec de l’itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, n’a démontré aucune augmentation significative dans l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montélukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Le MONTELUKAST EG ne sera utilisé au cours de la grossesse que si clairementnéces­saire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel humain.

MONTELUKAST EG ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si clairementnéces­saire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST EG n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques, commesuit :

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 4 000 patientsa­dultes et adolescents de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer dosés à 5 mg chez environ 1 750 patientspé­diatriques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effetsindésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment(≥ 1/100, < 1/10) chez des patients traités par montélukast et avec uneincidence supérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirablesrap­portés depuis la mise sur le marché sont présentés dans le tableauci-dessous, par classe de systèmes d’organes et terminologie des effetsindésirables. Les catégories de fréquence ont été estimées en fonction desessais cliniques pertinents.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était aussi rapporté comme très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré à des patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mgpar jour pendant 22 semaines et dans des études à court terme, à despatients à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ,sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Lesdonnées cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil desécurité décrit chez les adultes et chez les enfants.

Il n’a pas été rapporté d’effet indésirable dans la majorité des casdécrits de surdosage.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments systémiques pour lessyndromes obstructifs des voies aériennes, Antagonistes des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Mécanisme d’action

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies respiratoires del'homme où ils induisent un effet bronchoconstric­teur, une augmentation de lasécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement deséosinophiles­.Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-mimétique a provoqué un effetadditif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement parmontélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par untest de provocation allergénique.

Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné une diminution dutaux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et lespatients pédiatriques. Dans une autre étude, le traitement par montélukast aentraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles dans les voiesrespiratoires (mesuré dans l'expectoration) et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques (-26,1 %contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scoressymptoma­tiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plusimportante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-2-mimétiques : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administrationde béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés parl'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast aentraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines uneffet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec labéclométasone (pourcentage de changement par rapport au début de l'étudepour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement leVEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques: –28,28 % contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone,chez un pourcentage élevé de patients traités par montélukast, il a étéobservé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patientstraités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMSde l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des patients pédiatriques âgésde 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, aamélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport auxvaleurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (‑11,7 % contre +8,2 % par rapportaux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukastà celle de la fluticasone inhalée sur le contrôle de l'asthme, chez despatients pédiatriques de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger.La non-infériorité du montélukast a été établie par rapport à lafluticasone en termes d’augmentation du pourcentage de jours sans recours àun traitement symptomatique de secours (critère principal de l’étude). Enmoyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sansutilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupefluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes pour ce critère(-2,8 % ; IC à 95 % = [-4,7 % ; –0,9 %]), était statistiquemen­tsignificative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites denon-infériorité clinique prédéfinies. Le montélukast et la fluticasone onttous deux également amélioré les critères secondaires choisis dans l'étudepour évaluer le contrôle de l'asthme au cours des 12 mois detraitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 L (IC à 95 % = [-0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennesdu VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage de la VEMSthéorique, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critère entre les deuxgroupes : –2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % = [-3,6 %; –0,7 %]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC à 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définie dansl'étude par une exacerbation des symptômes ayant nécessité soit unecorticothérapie orale, soit une consultation non prévue chez le médecin oudans un service d'urgence, soit une hospitalisation) était de 32,2 % dans legroupe montélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, l’odds ratiomarquant une différence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ;(IC à 95 % = [1,04 ; 1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC à 95 % = [2,9 ;11,7]) (méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez des adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % pour lemontélukast contre 32,40 % sous placebo ; temps de retour à une valeur deVEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre60,64 mi­nutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Uneréduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également étémise en évidence dans une étude à court terme menée chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 %contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 %du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvédans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heuresséparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative parrapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-2-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'étatd’équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'a pas étémené d'études chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres biochimiques sanguins :ALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl’animal ont été une augmentation de la sécrétion salivaire, dessymptômes gastro-intestinaux, de selles molles et des perturbations ioniques.Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une expositionsys­témique > 17 fois celle observée à la dose utilisée en clinique. Chezles singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée àla dose utilisée en clinique).

Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affectéla fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques> 24 fois celles observées à la dose utilisée en clinique. Une légèrebaisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études surla fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique >69 fois celle observée à la dose utilisée en clinique). Dans les étudesmenées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plusimportante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport augroupe contrôle pour une exposition systémique > 24 fois celle observéeà la dose utilisée en clinique. Aucune anomalie n'a été observée chez lesrats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m² et30 000 mg/m² chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette doseest équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chezl’adulte (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol (E421), crospovidone (type B), oxyde defer rouge (E172), hydroxypropyl­cellulose, édétate disodique, arôme cerise,aspartam (E951), talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (sans indication des jours de la semaine) : 10, 20, 30, 50, 60, 90,100 et 250 comprimés

Plaquette (sans indication des jours de la semaine) : 7, 14, 28, 56, 98,126 et 154 comprimés

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 et 250 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 908 7 0: 10 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 909 3 1: 20 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 911 8 1: 30 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 912 4 2: 50 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 913 0 3: 90 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 914 7 1: 100 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) sans indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 915 3 2: 7 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 917 6 1: 14 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 918 2 2: 28 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 919 9 0: 56 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 921 3 3: 98 comprimés sous plaquette(poly­amide/alumini­um/PVC – aluminium) avec indication des jours de lasemaine.

· 34009 499 927 1 3: 50 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP)et dessiccateur.

· 34009 499 928 8 1: 60 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP)et dessiccateur.

· 34009 499 929 4 2: 100 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP)et dessiccateur.

· 34009 579 238 8 4: 250 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP)et dessiccateur.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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