MONTELUKAST KRKA 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST KRKA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de montélukast (sous forme demontélukast sodique).

Excipients: contient 81,94 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur abricot, rond, légèrement biconvexe, àbords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST KRKA est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme.

Pour ces mêmes patients, chez qui MONTELUKAST KRKA est indiqué pourl'asthme, MONTELUKAST KRKA peut en même temps apporter un soulagementsym­ptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST KRKA est également indiqué en traitement préventif de l'asthmeinduit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatique, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé pelliculé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST KRKA 10 mg sur les symptômes del'asthme apparaît dès le premier jour.

MONTELUKAST KRKA peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les patients devront être informés qu'ils doivent poursuivre leurtraitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodesd'exa­cerbation des symptômes.

MONTELUKAST KRKA ne doit pas être utilisé de façon concomitante avecd'autres médicaments contenant le même principe actif (le montélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets agés, chezles sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

Administration de MONTELUKAST KRKA avec les autres traitements del'asthme

Ce médicament peut être associé au traitement en cours de l'asthme.

· Traitement par bêta-2-mimétiques (bronchodilata­teur): MONTELUKAST KRKApeut être ajouté au traitement en cours chez les patients qui ne sont passuffisamment contrôlés par la prise « à la demande» d'un béta2mimétiqueà courte durée d'acion par voie inhalée. Lorsqu'il apparait une réponseclinique au traitement par singulair (elle apparait généralement après lapremière dose), il est possible pour le patient de diminuer sa copnsommation debêta2 mimétiques de courtes durée d'action inhalés utilisés « à lademande ».

· Corticothérapie inhalée: MONTELUKAST KRKA peut être ajouté autraitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée et l'utilisation d'unbêta-2-mimétique de courte durée d'action «à la demande» pour letraitement des symptômes n'apportent pas un contrôle suffisant des symptômes.Le traitement par MONTELUKAST KRKA ne doit pas se substituer à lacorticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4.).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer aux corticoïdes administrés parvoie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont souvent, mais pastoujours, été décrits lors de la réduction ou de l'arrêt d'unecorticot­hérapie orale. L'imputabilité des antagonistes des récepteurs auxleucotriènes dans l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni êtreaffirmée ni être exclue. Les médecins doivent rester vigilants lors del'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients intolérants àl'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP3A4. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez lesenfants, lors de l'administration concomitante de montélukast et demédicaments inducteurs du CYP3A4 comme la phénytoïne, le phénobarbital et larifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST KRKA et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST KRKA ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel.

MONTELUKAST KRKA ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu que le montélukast ait un effet sur l'aptitude d'unpatient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, dans detrès rares cas, des patients ont rapporté une somnolence ou deséblouissements.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables qui peuvent survenir pendant letraitement est présentée de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100),rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit:

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unasthme,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes âgés de 15 ans et plus présentant un asthme associé àune rhinite allergique saisonnière, et

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1255 enfants asthmatiquesâgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés contre placebo, les effetsindésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportésfréqu­emment (≥1/100 à < 1/10) chez des patients asthmatiques traités parmontélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traitéspar placebo:

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Depuis la mise sur le marché, les événements indésirables suivants ontété rapportés très rarement (chez moins de 1 patient sur 10 000):

Troubles cardiaques: palpitations.

Troubles hématologiques et lymphatiques: augmentation du risque desaignements.

Troubles neurologiques: étourdissements, somnolence,pa­resthésie/hypo­esthésie, crampes.

Troubles digestifs: dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements.

Manifestations cutanées et sous-cutanées: angio-œdème, ecchymoses,ur­ticaire, prurit, rash cutané.

Manifestations musculo-squelettiques et du tissu conjonctival: arthralgies,my­algies et crampes musculaires.

Manifestations générales: œdème/malaise, asthénie/fatigue.

Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité incluantanaphylaxie et cas isolés d'infiltration éosinophile du foie.

Troubles hépatobiliaires: augmentation des transaminases hépatiques (ALAT,ASAT), cholestase hépatique.

Troubles psychiatriques: cauchemars ou rêves anormaux, hallucination­s,insomnie, irritabilité, tremblements, agitation y compris comportementa­gressif.

De très rares cas de syndrome de Churg-Strauss ont été rapportés chez despatients asthmatiques traités par le montélukast (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast. Au cours des études menées dans l'asthmepersistant, le montélukast a été administré aux patients adultes à desdoses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des étudesà court terme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaineenviron, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits. Les événements les plus fréquemmentrap­portés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast,in­cluant: douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements ethyperactivité psychomotrice.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTAGONISTE DES RECEPTEURS AUX LEUCOTRIENES,Code ATC: R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire; ils sontproduits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes etles éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés detype I (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires del'Homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voiesaériennes) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (comme leséosinophiles et certaines cellules ciliées). Les leucotriènes cystéinés(CysLT) interviennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhiniteallergique. Dans l'asthme, les effets médiés par les leucotriènes,com­prennent la bronchoconstriction la sécrétion de mucus, la perméabilitévas­culaire et le recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, lesleucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasaleaprès une exposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'en phasetardive et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors destests de provocation intranasale par les leucotriènes cystéinés, uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd'ob­struction nasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement: le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétiques à la demande: –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS: 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande »: –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a étéobservé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques âgés de15 ans ou plus présentant une rhinite allergique saisonnière. Cette étude, amontré une amélioration statistiquement significative du score symptomatique­journalier de rhinite dans le groupe de patients traités par montélukast10 mg administré une fois par jour comparé au placebo. Le score symptomatique­journalier de rhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne(moyenne des scores de congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuement, dedémangeaison nasale) et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores decongestion nasale au réveil, de difficultés d'endormissement et de réveilnocturne). L'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et parle médecin a été significativement améliorée comparée au placebo. Cetteétude n'avait pas pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité surl'asthme.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial:44,22 mi­nutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial: 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlentque les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme dumontélukast. D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques dumontélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukastest minimale.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins: transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Lactose monohydraté, cellulose en poudre, cellulose microcristalli­ne,croscarmello­se sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Opadry orange 03H32599 [Hypromellose, dioxyde de titane (E171),talc, propylène glycol, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune(E172)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 ou 200 comprimés­pelliculés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 787–7 ou 34009 494 787 7 4: 7 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 788–3 ou 34009 494 788 3 5: 10 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 790–8 ou 34009 494 790 8 5: 14 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 791–4 ou 34009 494 791 4 6: 20 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 792–0 ou 34009 494 792 0 7: 28 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 793–7 ou 34009 494 793 7 5: 30 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 794–3 ou 34009 494 794 3 6: 49 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 796–6 ou 34009 494 796 6 5: 50 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 797–2 ou 34009 494 797 2 6: 56 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 798–9 ou 34009 494 798 9 4: 84 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 494 799–5 ou 34009 494 799 5 5: 90 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 578 473–3 ou 34009 578 473 3 3: 98 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 578 475–6 ou 34009 578 475 6 2: 100 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 578 476–2 ou 34009 578 476 2 3: 140 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 578 477–9 ou 34009 578 477 9 1: 200 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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