MONTELUKAST KRKA 4 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST KRKA 4 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....4 mg

Sous forme de montélukast sodique.

Pour un comprimé à croquer.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé à croquer contient 1,2 mg d’aspartam (E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer

Comprimé rose, marbré, rond, légèrement biconvexe, à bords biseautés etl'inscription 4 sur un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST KRKA est indiqué en traitement additif chez les patients âgésde 2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « àla demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST KRKA peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ans présentantun asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d'asthmesévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l'incapacité àadhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voirrubrique 4.2).

MONTELUKAST KRKA est également indiqué en traitement préventif de l'asthmeinduit par l'effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l’enfant sous la surveillanced’un adulte. Chez l’enfant de 2 à 5 ans, la posologie préconisée est de1 comprimé à croquer à 4 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter undélai à distance des repas d’au moins 1 heure avant ou 2 heures après laprise alimentaire. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation posologiquedans cette tranche d'âge.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST KRKA sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu'ilsdoivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi quedurant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST KRKA utilisé comme une alternative à la corticothérapie parvoie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistant léger

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi, le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans lemois qui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

MONTELUKAST KRKA utilisé en traitement préventif de l'asthme induit parl'effort chez l'enfant de 2 à 5 ans

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l'effortpeut être la manifestation prédominante d'un asthme persistant qui nécessiteun traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par lemontélukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l'effet estinsuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra êtreenvisagé.

Administration de MONTELUKAST KRKA avec les autres traitements del'asthme

Lorsque MONTELUKAST KRKA est utilisé en traitement additif aux corticoïdesinhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesinhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte etl'adolescent à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

MONTELUKAST KRKA 4 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utilisé chezles enfants de moins de 2 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKASTKRKA 4 mg, comprimé à croquer chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pasété établies.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les enfantsde 6 à 14 ans.

Pour les enfants ayant des difficultés avec les comprimés à croquer, uneprésentation sous forme de granulés est disponible.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale du montélukast auxcorticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d’unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites’in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’uneaggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/oude neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST KRKA (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAS­T KRKA.

Ce médicament contient 1,2 mg d'aspartam par comprimé à croquer.L’aspartam contient une source de phénylalanine. Peut être dangereux pourles personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rarecaractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé àcroquer, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montélukast de 4,4 fois. Aucun ajustement de laposologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurspu­issants du CYP 2C8 ; cependant, le médecin devra prendre en considération lerisque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement importantes avec des inhibiteurs moins puissantsdu CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administration concomitante demontélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, aentraîné une augmentation non significative de l’exposition systémique dumontélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST KRKA ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST KRKA ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST KRKA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d’essais cliniques réaliséschez des patients présentant un asthme persistant comme suit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 adultes etadolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants âgés de6 à 14 ans, et

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme intermittent comme suit :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients traités par montélukast et avec une incidence supérieure àcelle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montélukastpendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s'est pas non plus modifié chezces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés, par classe de systèmes d’organes et par effet indésirable, dansle tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur labase d’essais cliniques pertinents.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl’incidence rapportée dans la base des essais cliniques : Très fréquent(≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (<1/10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était aussi rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était aussi rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : Rare.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant : douleurs abdominales,som­nolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivitép­sychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments pour les maladiesobstruc­tives des voies respiratoires, antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocyteset les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effetadditif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement parmontélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par untest de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administrationde montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles dans les voies respiratoires (mesuré dans l'expectorati­on).Chez les adultes et les enfants et adolescents de 2 à 14 ans, lemontélukast, comparé au placebo, a diminué le taux d'éosinophiles mesurédans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique del'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone,il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus parrapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans,contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré en une prise parjour a amélioré les paramètres utilisés pour l'évaluation du contrôle del'asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants(cor­ticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voieinhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pas d'autrestraite­ments. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compristoux, sifflement, difficulté à respirer et limitation de l'activité) etnocturnes par rapport au placebo. Comparé au placebo, le montélukast aégalement permis la diminution de la consommation de bêta-2-mimétiques « àla demande » et le recours aux corticoïdes administrés en cas d'aggravationde l'asthme. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sansasthme que ceux sous placebo. L'effet du traitement a été obtenu dès lapremière prise.

Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, chez des enfants de2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodes d'exacerbation, lemontélukast 4 mg administré en une prise par jour a diminué de façonsignificative (p = 0,001) le taux annuel d'épisodes d'exacerbation par rapportau placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le taux d'épisodes d'exacerbationétant défini par ≥ 3 jours consécutifs avec des symptômes diurnesnécessitant soit l'utilisation de bêta-2-mimétiques ou de corticoïdes (parvoie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raison de l'asthme. Lepourcentage annuel d'épisodes d'exacerbation d'asthme a diminué de 31,9 % (IC95 % = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montélukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l'apparition des symptômes d'un épisode d'asthmeinter­mittent. Il n'a pas été observé de différence significative entre lespatients traités par montélukast 4 mg et ceux recevant le placebo quant aunombre d'épisodes d'asthme aboutissant à un épisode d'exacerbation, définicomme une crise d’asthme nécessitant le recours à des soins médicaux telsqu'une visite non programmée chez un médecin, aux urgences ou à l'hôpital ouun traitement par corticoïde par voie orale, intraveineuse ouintramusculaire.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur lecontrôle de l'asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthmepersistant léger. Sur le critère principal de l’étude, pourcentage de jourssans recours à un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultatsretrouve une non infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. Enmoyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sansutilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupefluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de –2,8 % (IC95 % = [-4,7 % ; – 0,9 %])., était statistiquement significative(mét­hode des moindres carrés) mais dans les limites de non-inférioritéclinique prédéfinies. Le montélukast et la fluticasone ont tous deuxégalement amélioré les critères secondaires choisis dans l'étude pourévaluer le contrôle de l'asthme au cours des 12 mois de traitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMSpar rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes de – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC95 % = [- 3,6 %; – 0,7 %]) était significative (méthode des moindrescarrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère de 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définie dansl'étude par la nécessité soit d'une corticothérapie orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différencesig­nificative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 (IC 95 % = [1,04 ;1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative: 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée 2 heuresaprès administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d'un comprimé à croquer à 4 mg chez desenfants de 2 à 5 ans, la Cmax a été observée deux heures aprèsadministra­tion. La moyenne des Cmax est de 66 % supérieure à celle retrouvéechez les adultes après administration d'un comprimé à 10 mg alors que lamoyenne des Cmin est inférieure.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D’après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n’inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m² et 30000 mg/m² chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’adulte (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,hydro­xypropylcellu­lose, aspartam (E951), oxyde de fer rouge (E172), arômecerise (contient également du triacétate de glycéryle (E1518)), stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 ou200 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes (OPA/Alu/PVC//Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 498 839 1 2 : 7 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 841 6 2 : 10 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 842 2 3 : 14 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 843 9 1 : 20 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 844 5 2 : 28 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 845 1 3 : 30 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 846 8 1 : 49 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 847 4 2 : 50 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 848 0 3 : 56 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 849 7 1 : 84 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 850 5 3 : 90 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 851 1 4 : 98 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 852 8 2 : 100 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC<em>Alu)­.</em>

· 34009 498 853 4 3 : 140 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVCAlu).

· 34009 498 854 0 4 : 200 comprimés à croquer de 4 mg sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC//Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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