MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous forme de montélukastso­dique).......­.............­.............­.............­.............­.......10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,003 mg de jauneorangé S (E110).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, bleu, rond, biconvexe à bord biseauté gravé « MO »/ « 10 » sur une face et « M » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué en traitementadditif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « àla demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pources mêmes patients, chez qui MONTELUKAST MYLAN est indiqué pour l'asthme,MONTE­LUKAST MYLAN peut en même temps apporter un soulagement symptomatique dela rhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé est également indiqué entraitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les adulteset adolescents de plus de 15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la dose recommandée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé defaçon concomitante avec d'autres médicaments contenant le même principe actif(le montélukast).

L'effet thérapeutique du montélukast sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu'ilsdoivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi quedurant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés ouchez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisancehé­patique légère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quelque soit le sexe du patient.

Population pédiatrique

Ne pas administrer MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé aux enfantsde moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité des comprimés demontélukast chez les enfants de moins de 15 ans n'a pas été établie.D'autres formes pharmaceutiques et dosages de spécialités contenant dumontélukast sont disponibles. Les comprimés à croquer dosés à 4 mg et5 mg peuvent être utilisés pour traiter les patients âgés de 2 à 5 anset de 6 à 14 ans respectivement. Des granulés dosés à 4 mg sontdisponibles pour les enfants âgés de 6 mois à 5 ans.

Lorsque le montélukast est ajouté au traitement par corticothérapi­einhalée, le montélukast ne doit pas se substituer brusquement à lacorticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé peut être pris avec ou sansnourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d’avertir les patients que le montélukast par voie oralen'est pas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujoursavoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné àles soulager dans l'immédiat. En cas de crise d'asthme, un bêta-2-mimétiqueinhalé d'action rapide doit être utilisé. Les patients doivent être informéde la nécessité d'une consultation médicale le plus rapidement possible sileurs besoins en bêta-2-mimétiques d'action rapide par voie inhalée venaientà augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer de manière brutale auxcorticoïdes par voie inhalée ou orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsanti-asthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss, qui lui-même est souventtraité par corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes , les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes d’une vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, de complication cardiaque et/ou deneuropathie chez les patients. Les patients développant de tels symptômesdoivent être soigneusement réexaminés et leur traitement doit êtreréévalué.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autresanti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et / ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parmontélukast.

MONTELUKAST MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé contient un agent colorantazoïque (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Les études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Les études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et dans une moindre mesure du 2C9 et 3A4. Dans une étude clinique ayantpour objectif l’étude des interactions entre montélukast et gemfibrozil(in­hibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l’expositionsys­témique au montélukast de 4,4 fois. Aucun ajustement posologiquesys­tématique n’est nécessaire lors de l’administration concomitante demontélukast et gemfibrozil ou autres puissants inhibiteurs du CYP 2C8.Cependant, le médecin doit être conscient du risque potentiel d’augmentationdes effets indésirables.

D’après les données in vitro, il n'est pas attendu d'interaction­scliniques significatives lorsque montélukast est utilisé en association avecdes inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (p. ex : triméthoprime)­.L’administra­tion concomitante de montélukast et d’itraconazole, uninhibiteur puissant du CYP 3A4, n’a pas entraînée d’augmentation­significative de l’exposition systémique au montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondialdepuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST MYLAN ne sera utilisé au cours de la grossesse que si jugéindispensable.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast et/ou sesmétabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

MONTELUKAST MYLAN ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si jugéindispensable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Montélukast n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou desétourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit:

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus.

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant desrhinites allergiques saisonnières.

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 patients asthmatiquesâgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effetsindésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment(≥ 1/100, < 1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukastet avec une incidence supérieure à celle des patients traités parplacebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sontlistés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences des effets indésirables ontété classées par système de classes d’organes de la façon suivante :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées sur l'asthme persistant, le montélukast a étéadministré aux patients à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu'à900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirablesim­portants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Aucune donnée spécifique n’est disponible sur le traitement dessurdosages avec le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTE4) sont des eicosanoïdes,e­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont libérés par différentstypes de cellules, notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importantsmédi­ateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1)sont présents dans les voies aériennes respiratoires chez l’Homme (au niveaudes cellules musculaires lisses et des macrophages des voies aériennes) et dansd'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certainescellules souches myéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT)intervi­ennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique.Dans l'asthme, les effets induits par les leucotriènes comprennentbron­choconstricti­on, sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire etrecrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènescys­téinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après uneexposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'à la phase tardiveet sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests deprovocation intranasale par les leucotriènes cystéinés (CysLT), uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd'ob­struction nasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et il se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les essais cliniques, lemontélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deuxheures suivant l'administration orale de montélukast. L'ajout d'unbêta-2-mimétique a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induitepar le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé à la fois labronchoconstric­tion précoce et tardive induite par un test de provocationaller­génique. Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné unediminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adulteset les enfants. Dans une autre étude, le traitement par le montélukast aentraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles dansl'expectoration et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôleclinique de l'asthme.

Dans les études menées chez des adultes montélukast 10 mg administré enune prise par jour a montré des améliorations significatives par rapport auplacebo, du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) matinal (10,4 %versus 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire depointe (DEP) matinal (24,5 l/min versus 3,3 l/min par rapport aux valeursinitiales) et une diminution significative de la consommation totale debêta-2-mimétiques (-26,1 % versus –4,6 % par rapport aux valeursinitiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes del'asthme rapportés par les patients a été significativement plus importanteque sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes inhalés (pourcentage dechangement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométasone­inhalée et montélukast contre béclométasone seule, concernant respectivement: le VEMS, 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation de bêta-2-mimétiquesutilisés « à la demande » : –8,70 % versus 2,64 %). Comparé àl'administration de béclométasone inhalée (200 µg deux fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), le montélukast aentraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines uneffet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec labéclométasone (pourcentage de changement par rapport au début de l'étudepour le montélukast contre la béclométasone, concernant le VEMS, 7,49 %versus 13,3 % ; et la consommation de β-2-mimétiques: –28,8 %versus –43,89 %.

Cependant, comparativement à la béclométasone, chez un pourcentage élevéde patients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone,l'a­mélioration du VEMS était de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast entraitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez des patientsadultes asthmatiques âgés de 15 ans ou plus présentant une rhiniteallergique saisonnière. Cette étude, a montré une améliorationsta­tistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dansle groupe de patients traités par montélukast 10 mg administré une fois parjour comparé au placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est lamoyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestionnasale, de rhinorrhée, d'éternuements et démangeaisons nasales) et du scoresymptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, dedifficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale dela rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait paspour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 l/min contre 17,8 l/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traités par placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes versus 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude pédiatrique àcourt terme (baisse maximale du VEMS : 18,27 % versus 26,11 %; temps de retourà une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutesversus 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a étéobservé au terme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative ducontrôle de l'asthme par rapport au placebo (VEMS: + 8,55 % versus –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale deβ-2-mimétiques : –27,78 % versus 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé de 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après l'administration chez des adultesà jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas modifiées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles le comprimé pelliculé à 10 mg de montélukast a été administrésans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer de 5 mg, la Cmax est atteinte 2 heures aprèsl’adminis­tration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenneest de 73 % et diminue à 63 % avec un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'étatd'équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez le rat ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l’enzyme majeur impliqué dans le métabolismedu montélukast. Par ailleurs, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent avoir une contributionmi­neure, bien qu’il ait été démontré que l’itraconazole (inhibiteur duCYP 3A4) ne change pas les variables pharmacocinétiques chez des patients sainsrecevant 10 mg de montélukast quotidiennement. Selon les résultats d'étudesin vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiquesthé­rapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effetthérape­utique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain.

Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 %de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jourset moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de labiodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et sesmétabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n'a pas été mené d'études réalisées chez des patients atteintsd'insuf­fisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminéspar voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez lespatients présentant une insuffisance rénale.

Aucune donnée de pharmacocinétique du montélukast n'est disponible chezles patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminasesALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl'animal ont été augmentation de la sécrétion salivaire, symptômesgastro-intestinaux, selles molles et perturbations ioniques. Ces effets ontété observés aux doses correspondant à une exposition systémique 17 foissupérieure à celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, leseffets indésirables sont apparus à partir d’une dose de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique 232 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique). Dans les études menées chez l'animal, lemontélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproductionlors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à ladose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité chez la rate à ladose de 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure àcelle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menéeschez le lapin, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez le rat. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait maternel.

Aucune mortalité n'a été observée chez les souris et les rats aprèsadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et chez les rats), dose maximale testée. Cette dose estéquivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l'humainadulte (sur la base d'un patient adulte pesant 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible à des doses allant jusqu'à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène dans les études menées chezles rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, stéarate demagnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre.

Opadry bleu II (Y-22–10538) : polydextrose, dioxyde de titane (E171),hyprome­llose, triacétine, macrogol, indigo carmin (E132), jaune orangé S(E110).

Opadry transparent (YS-1–7006) : hypromellose, macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium).

28 comprimés en conditionnement unitaire sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180 ou 500 comprimés pelliculés enflacon (polypropylène) avec un bouchon (polyéthylène), et dessiccant au gelde silice.

28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180 ou 500 comprimés pelliculés enflacon en polyéthylène (PEHD) avec un bouchon en polypropylène à opercule enaluminium pour scellage par induction et dessiccant au gel de silice.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 689 2 2: 10 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 690 0 4: 14 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 691 7 2: 20 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 692 3 3: 28 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 694 6 2: 30 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 695 2 3: 50 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 696 9 1: 56 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 697 5 2: 60 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 698 1 3: 84 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 699 8 1: 90 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 496 700 6 2: 28 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 496 701 2 3: 30 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 496 702 9 1: 56 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 496 703 5 2: 60 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 496 704 1 3: 84 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 496 705 8 1: 90 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 578 683 8 3: 100 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (Aluminium / Aluminium).

· 34009 578 684 4 4: 100 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 578 685 0 5: 112 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 578 686 7 3: 120 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 578 687 3 4: 180 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 578 689 6 3: 500 comprimés pelliculés en flacon (PP).

· 34009 302 018 4 8 : 28 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 302 018 5 5 : 84 comprimés pelliculés en flacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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