MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé à croquer contient du montélukast sodique, équivalent à5 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire : 2 mg d'aspartam (E951) par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, (de diamètre 7,2 mm),gravé avec un « M » sur une face et avec « MS2 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer est indiqué en traitementadditif chez les patients de 6 à 14 ans présentant un asthme persistantléger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée etchez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte duréeadministrés « à la demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisantde l'asthme.

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer peut également être unealternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients de6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger sans antécédent récentde crises d'asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dontl'incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés estdémontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer est également indiqué entraitement préventif de l'asthme induit par l'effort chez les patients de 6 à14 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'enfant de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de 1 compriméà croquer à 5 mg par jour le soir. Il n'y a pas lieu de prévoir uneadaptation posologique dans cette tranche d'âge.

Recommandations générales:

L'effet thérapeutique du montélukast sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour.

Les patients devront être informés qu'ils doivent poursuivre leurtraitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodesd'exa­cerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer utilisé comme une alternativeà la corticothérapie par voie inhalée à faibles doses dans l'asthmepersistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, et une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans le moisqui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

Administration de MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer avec lesautres traitements de l'asthme :

Lorsque le montélukast est utilisé en traitement additif aux corticoïdesinhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesinhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés dosés à 10 mg sont disponibles pour l es adultes et lesadolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

Ne donnez pas Montelukast Mylan 5 mg aux enfants de moins de 6 ans. Lasécurité et l’efficacité du montélukast 5 mg comprimés à croquer chezles enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfantsde 2 à 5 ans.

Des granulés dosés à 4 mg peuvent être disponibles pour les enfantsâgés de 6 mois à 5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être mâchés avant d’être avalés. Il conviendrade respecter un certain délai à distance des repas d'au moins une heure avantou deux heures après la prise alimentaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer de manière brutale auxcorticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont été parfois décritslors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’unerelation causale avec l’antagonismedes récepteurs aux leucotriènes n’aitpas été établie les médecins doivent rester vigilants lors de l'apparitiond'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'une aggravation dessymptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou de neuropathie chezleurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit êtreréévalué ainsi que les traitements administrés.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montelukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et / ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parmontelukast.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer contient de l'aspartam et dusodium.

L'aspartame est hydrolysé dans le tractus gastro-intestinal lorsqu'il estingéré par voie orale. Un des principaux produits de l’hydrolyse est laphénylalanine. En cas de phénylcétonurie, il convient de prendre en comptel'apport de 1,12 mg de phénylalanine par comprimé à croquer.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat duCYP2C8 et dans une moindre mesure, du 2C9 et 3A4. Dans une étude d'interaction­médicamenteuse clinique portant sur le montélukast et le gemfibrozil (uninhibiteur à la fois du CYP 2C8 fois et du 2C9), le gemfibrozil augmentel'expo­sition systémique au montélukast de 4,4 fois. Aucun ajustementposo­logique en routine du montelukast n’est nécessaire lors de laco-administration avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8, mais le médecin doit être conscient de la possibilité d'une augmentationdes effets indésirables.

Basé sur des données in vitro, des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (parexemple, le triméthoprime) ne sont pas attendues. L'administration concomitantede montélukast et d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a pasentraîné d'augmentation significative de l'exposition systémique aumontélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre MONTELUKAST MYLAN 5 mg,comprimé à croquer et des malformations (telles que anomalies des membres)rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer ne sera utilisé au cours de lagrossesse que si nécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel humain.

MONTELUKAST MYLAN 5 mg, comprimé à croquer ne sera utilisé au cours del'allaitement que si jugé indispensable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Montelukast n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ontrapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques chez despatients atteints d’asthme persistant comme suit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patients adultes etadolescents âgés de 15 ans et plus,

· et en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants âgés de6 à 14 ans,

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, liés aumédicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chez despatients traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celledes patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organes et parterminologie des effets indésirables. Les catégories de fréquence sontestimées sur la base des essais cliniques appropriés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Symptômes de surdosage

Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Prise en charge d’un surdosage

Aucune donnée spécifique n’est disponible sur le traitement dessurdosages avec le montelukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies aériennesrespi­ratoires humaines où ils induisent un effet bronchoconstric­teur, et uneaugmentation de la sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et durecrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 l/min contre 3,3 l/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2– mimétiques « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone seule,concernant respectivement : le VEMS: 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande: –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande »: –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone il a étéobservé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 l/min contre 17,8 l/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukastàcelle de la fluticasone inhalée (sur le contrôle de l'asthme, chez des enfantset adolescents de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger.Concernant le pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatiquede secours, l'analyse des résultats retrouve une-non infériorité dumontélukast par rapport à la fluticasone. En moyenne, sur la période detraitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d'un traitementsym­ptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupemontélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différenceretrouvée entre les deux groupes de –2,8 % (IC 95 % = [-4,7 % ; –0,9 %]), était statistiquement significative (méthode des moindres carrés)mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies. Lemontélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critèressecondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme aucours des 12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 l à 2,09 l dans le groupemontélukast et de 1,85 l à 2,14 l dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de –0,02 l (IC 95 % = [- 0,06 l ; 0,02 l]). Ces augmentations moyennes du VEMSpar rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes de – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC95 % = [- 3,6 % ; – 0,7 %]) était significative.

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminuéde 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dansle groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère de 2,7 % était significative (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définiedans l'étude par la nécessité soit d'une corticothérapie orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odds ratio était d'une valeur de 1,38(IC 95 % = [1,04 ; 1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ;11,7]).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'acide acétylsalicyli­querecevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ouper os, le traitement par montélukast a entraîné une améliorationsig­nificative par rapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 %contre –1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de laconsommation totale de bêta-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % parrapport aux valeurs initiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé de 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer 5 mg, la Cmax a été observée deux heuresaprès administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez le rat ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations de produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l’enzyme majoritaire dans le métabolisme dumontélukast. Par ailleurs, les CYP 3A4 et 2C9 semblent être impliqués dansune moindre mesure dans le métabolisme, bien que l’administrati­ond’itraconazo­le, un inhibiteur du CYP 3A4, chez des patients sains recevantquoti­diennement 10 mg de montélukast n’ait pas modifié les variablesphar­macocinétiques du montélukast.

D'après d'autres résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukastn'in­hibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. Lacontribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast estminimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés à des doses correspondant à une exposition systémique> 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, leseffets indésirables sont apparus à partir d’une dose de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée àla dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, lemontélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproductionlors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à ladose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité chez la rate à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezle lapin, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique chez l’adulte(pour un patient adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, à des doses allant jusqu’à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, magnésiumstéarate, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, aspartam (E951), arôme cerise 501027 AP 0551 (maltodextrine de maïs, alcool benzylique(E 1519), citrate de triéthyle (E 1505)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans.

Flacon (PEHD) : 3 ans. Après première ouverture, le médicament doit êtreutilisé dans les 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112, ou 200 comprimés sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium).

28 comprimés en conditionnement unitaire sous plaquette e(Aluminium/A­luminium).

28, 56, 100, 112, 200 et 500 comprimés en flacon blanc en polyéthylènehaute densité (PEHD) avec un bouchon opaque en polypropylène (PP) contenant unabsorbant et un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 147 3 6: 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 149 6 5: 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 150 4 7: 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 151 0 8: 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 152 7 6: 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 153 3 7: 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 155 6 6: 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 156 2 7: 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 416 157 9 5: 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 158 5 6: 56 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 551 8 2: 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 552 4 3: 100 comprimés sous plaquettes s(Aluminium/A­luminium).

· 34009 579 553 0 4: 112 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 554 7 2: 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 555 3 3: 100 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 557 6 2: 112 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 558 2 3: 200 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 559 9 1: 500 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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