MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du montélukast sodique équivalant à10 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 84,7 mg delactose (sous forme monohydratée) et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé beige, rond, biconvexe, sans inscription sur lesdeux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué en traitementadditif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques d'action rapide administrés « à la demande » n'apportentpas un contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour ces mêmes patients chezqui MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour l'asthme,le montélukast peut en même temps apporter un soulagement symptomatique de larhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé est également indiqué entraitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé de 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé surles symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST SANDOZ10 mg, comprimé pelliculé peut être pris au cours ou en-dehorsdes repas.

Les patients doivent être incités à poursuivre le traitement parMONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé même si l'asthme eststabilisé, ainsi que pendant les périodes d'exacerbation des symptômes.

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé defaçon concomitante avec d'autres produits contenant la même substance active,le montélukast.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés ouchez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisancehé­patique légère à modérée.

Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

Administration de MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé avec lesautres traitements de l'asthme :

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé peut être associé autraitement en cours de l'asthme.

Corticoïdes inhalés :

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé peut être ajouté autraitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée et l'utilisation d'unbêta-2-mimétique de courte durée d'action « à la demande » n'apportent pasun contrôle suffisant des symptômes. MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimépelliculé ne doit pas se substituer brusquement à la corticothérapie par voieinhalée (voir rubrique 4.4).

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administréaux enfants de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKASTSANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé chez les enfants de moins de 15 ans n’ontpas été démontrées.

Des comprimés à croquer de 5 mg sont disponibles pour la populationpédi­atrique de 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer de 4 mg sont disponibles pour la populationpédi­atrique de 2 à 5 ans.

Des granulés en sachet-dose de 4 mg sont disponibles pour la populationpédi­atrique de 6 mois à 5 ans.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être avertis que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition le traitement habituel dit « de secours » approprié à cet effetet destiné à soulager les symptômes dans l'immédiat. En cas de crised'asthme aiguë, un bêta-2-mimétique inhalé d'action rapide doit êtreutilisé. Les patients doivent consulter leur médecin le plus rapidementpossible si leurs besoins en bêta-2-mimétiques d'action rapide par voieinhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brusquement à la corticothérapiepar voie inhalée ou orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement parmontélukast est instauré.

Dans de rares cas, il a été décrit chez des patients recevant desmédicaments anti-asthmatiques, dont le montélukast, l'apparition d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss, qui lui-même est souventtraité par corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont quelques foisété observés lors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapi­eorale, bien qu’aucune relation de causalité avec les antagonistes desrécepteurs aux leucotriènes n’ait été établie. Les médecins doiventrester vigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, d'unesymptoma­tologie de type vascularite, d'une aggravation des symptômesrespi­ratoires, de complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurspatients. Les patients développant de tels symptômes doivent êtresoigneusement réexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Le traitement par le montélukast ne dispense pas les patients intolérantsà l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoires nonstéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimépelliculé (voir rubrique 4.8). Les patients et les médecins doivent restervigilants en cas de survenue d'événements neuropsychiatri­ques. Les patientset / ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessité d’informerleur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas, lesprescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéfices dela poursuite du traitement par MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimépelliculé.

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et dusodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitements utiliséshabitu­ellement en prévention et en traitement de fond de l'asthme. Les étudesd'interac­tions réalisées aux doses préconisées de montélukast n'ont pas misen évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur lapharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline, prednisone,pred­nisolone, contraceptifs oraux (éthinylestra­diol/noréthin­drone 35/1),terfénadine, digoxine et warfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montélukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustementde la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil oud’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenircompte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si les métabolites du montélukast/le­montélukast sont/est excrété(s) dans le lait maternel humain.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, des patients ontrapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 4000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 400 patients adultes etadolescents âgés de 15 ans et plus présentant une rhinite allergiquesai­sonnière et de l’asthme,

· en comprimés à croquer de 5 mg chez environ 1750 enfants asthmatiquesâgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer de 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans,

· en granulés de 4 mg chez 175 enfants âgés de 6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d’un essai clinique chez despatients présentant un asthme intermittent comme suit :

· en granulés et comprimés à croquer de 4 mg chez 1038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité n’a pas été modifiéchez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à14 ans.

Au total, 502 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans ont ététraités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ouplus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité n’apas été modifié chez ces patients malgré un traitement prolongé.

Le profil de sécurité des patients pédiatriques de 6 mois à 2 ans n’apas été modifié avec un traitement de 3 mois.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes etpar effets indésirables spécifiques. Les catégories de fréquence sontestimées sur la base des essais cliniques correspondants.

Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parincidence rapportée dans la base de données des études cliniques : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(<1/10 000).

Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

**** Catégorie de fréquence : Rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportéscorres­pondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant douleursabdomi­nales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivitép­sychomotrice.

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-asthmatique pour usage systémique,an­tagoniste des récepteurs aux leucotriènes, Code ATC : R03DC03.

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des éicosanoïdes,e­xerçant un puissant effet inflammatoire, libérés par différents types decellules, notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importantsmédi­ateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1)sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'Homme (au niveau descellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dansd'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certainescellules souches myéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT)intervi­ennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique.Dans l'asthme, les effets induits par les leucotriènes comprennentbron­choconstricti­on, sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire etrecrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènescys­téinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après uneexposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'à la phase tardiveet sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests deprovocation intranasale par les leucotriènes cystéinés (CysLT), uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd'ob­struction nasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et il se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les essais cliniques, lemontélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deuxheures suivant l'administration orale de montélukast. L'ajout d'unbêta-2-mimétique a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induitepar le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé à la fois labronchoconstric­tion précoce et tardive induite par un test de provocationaller­génique. Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné unediminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adulteset les enfants. Dans une autre étude, le traitement par le montélukast aentraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles dans les voiesrespiratoires (mesuré dans l'expectoration) et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études menées chez des adultes, le montélukast 10 mg administréen une prise par jour a montré des améliorations significatives par rapport auplacebo, du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) matinal (10,4 %versus 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire depointe (DEP) matinal (24,5 l/min versus 3,3 l/min par rapport aux valeursinitiales) et une diminution significative de la consommation totale debêta-2-mimétiques (-26,1 % versus –4,6 % par rapport aux valeursinitiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes del'asthme rapportés par les patients a été significativement plus importanteque sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes inhalés (pourcentage dechangement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométhasone­inhalée et montélukast versus béclométhasone seule, pour respectivement :VEMS, 5,43 % versus 1,04 % ; consommation de bêta-mimétiques : –8,70 %versus 2,64 %). Comparé à la béclométhasone inhalée (200 µg deux foispar jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), lemontélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométhasone (pourcentage de changement par rapport audébut de l'étude pour le montélukast versus béclométhasone, respectivementpour : VEMS, 7,49 % versus 13,3 % ; consommation de bêta-mimétiques: –28,8 % versus –43,89 %). Cependant, comparativement à labéclométhasone, chez un pourcentage élevé de patients traités parmontélukast, une réponse clinique comparable a été obtenue (par exemple chez50 % des patients traités par la béclométhasone, il a été observé uneamélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeursinitiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukast ontobtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast entraitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez des patientsasthma­tiques adultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus présentant unerhinite allergique saisonnière. Cette étude, a montré une améliorationsta­tistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dansle groupe de patients traités par montélukast 10 mg administré une fois parjour comparé au placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est lamoyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestionnasale, de rhinorrhée, d'éternuements et démangeaisons nasales) et du scoresymptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, dedifficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale dela rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait paspour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mnpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l'effort aété mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez les adultes(baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupe traité par montélukast etde 32,40 % sous placebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes versus 60,64 minutes). Cet effet apersisté pendant les 12 semaines de l'étude. Une réduction de labronchoconstric­tion induite par l'effort a également été mise en évidencedans une étude pédiatrique (baisse maximale du VEMS : 18,27 % versus 26,11 %; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :17,76 minutes versus 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative ducontrôle de l'asthme par rapport au placebo (VEMS : 8,55 % versus –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-2-mimétiques : –27,78 % versus 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après l'administration chez des adultesà jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas modifiées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles le comprimé pelliculé à 10 mg a été administré sans tenircompte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer de 5 mg, la Cmax est atteinte deux heuresaprès l'administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'étatd'équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations du produit radiomarqué mesurées 24 heures aprèsl'adminis­tration ont été faibles dans tous les autres tissus.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l’enzyme majeure du métabolisme dumontélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent avoir un rôle mineur sur lemétabolisme du montélukast, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, n’ait montré aucun changement des variables pharmacocinétiques chez lespatients recevant 10 mg de montélukast par jour. Selon des résultatsd’autres études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n’inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites aux effets thérapeutiques du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Iln'a pas été mené d'études réalisées chez des patients atteintsd'insuf­fisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminéspar voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez lespatients atteints d'insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétiquedu montélukast n'est disponible chez les patients atteints d'une insuffisancehé­patique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminasesALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl'animal ont été : augmentation de la sécrétion salivaire, symptômesgastro-intestinaux, selles molles et perturbations ioniques. Ces effets ontété observés aux doses correspondant à une exposition systémique 17 foissupérieure à celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, leseffets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant àune exposition systémique 232 fois supérieure à celle observée à la dosethérapeutique). Dans les études menées chez l'animal, le montélukast n'a pasaffecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique.

Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dansdes études sur la fertilité des rates à la dose de 200 mg/kg/jour (soit uneexposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dosethérapeutique en clinique).

Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence uneincidence plus importante d'ossification incomplète dans le groupe traité parrapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieureà celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucuneanomalie n'a été observée chez le rat.

Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait maternel.

Aucune mortalité n'a été observée chez les souris et les rats aprèsadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et chez les rats), dose maximale testée. Cette dose estéquivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l'humainadulte (sur la base d'un patient adulte pesant 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible à des doses allant jusqu'à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène dans les études menées chezles rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, hydroxypropyl­cellulose type EF, cellulosemicro­cristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, talc, oxyde defer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés en plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) et insérés dans un étui en carton.

Boîtes de 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100,140 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 551 6 0 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 552 2 1 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 553 9 9 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 554 5 0 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 555 1 1 : 21 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 556 8 9 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 557 4 0 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 558 0 1 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 559 7 9 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 560 5 1 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 339 0 6 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 561 1 2 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 492 562 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 827 6 4 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 828 2 5 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 829 9 3 : 140 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 830 7 5 : 200 comprimés sous plaquettes t(OPA/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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