MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à croquer contient du montélukast sodique équivalant à5 mg de montélukast.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé à croquer contient 1,2 mg d’aspartam (E 951), 0,9 mg desaccharose (contenu dans l’arôme cerise) et jusqu’à 0,002 mg d’uncolorant azoïque, le rouge allura (E 129) (contenu dans l’arôme cerise).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé rond, rose à rose légèrement moucheté, avec la gravure « 5 »sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST SANDOZ est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST SANDOZ peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistantléger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifiéune corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitementpar corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST SANDOZ est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour les enfants qui ont des difficultés pour prendre un comprimé àcroquer, une formulation en granulés est disponible (voir le RCP deMontélukast 4 mg, granulés).

Chez l'enfant de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de 1 compriméà croquer de 5 mg par jour à prendre le soir. Il conviendra de respecter uncertain délai à distance des repas d'au moins 1 heure avant ou 2 heuresaprès la prise alimentaire. Aucun ajustement de la posologie n’estnécessaire dans ce groupe d’âge.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST SANDOZ sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour.

Les patients devront être informés que le traitement par MONTELUKAST SANDOZdoit être poursuivi même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant lespériodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même chez les patients de sexeféminin ou masculin.

MONTELUKAST SANDOZ utilisé comme une alternative à la corticothérapie parvoie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi, le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans lemois qui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

Administration de MONTELUKAST SANDOZ avec les autres traitements del'asthme :

Lorsque MONTELUKAST SANDOZ est utilisé en traitement additif auxcorticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale auxcorticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Ne pas donner MONTELUKAST SANDOZ à des enfants de moins de 6 ans.

La sécurité et l’efficacité de MONTELUKAST SANDOZ chez les enfants demoins de 6 ans n’ont pas été démontrées.

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte etl'adolescent de 15 ans et plus.

Des comprimés à croquer de 4 mg sont disponibles pour les enfants de 2 à5 ans.

Des granulés de 4 mg sont disponibles pour les enfants de 6 mois à5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsanti-asthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou à l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bienqu’aucun lien de causalité avec les antagonistes des récepteurs auxleucotriènes n’ait été établi, les médecins doivent rester vigilants lorsde l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé àcroquer (voir rubrique 4.8). Les patients et les médecins doivent restervigilants en cas de survenue d'événements neuropsychiatri­ques. Les patientset / ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessité d’informerleur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas, lesprescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéfices dela poursuite du traitement par MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé àcroquer.

MONTELUKAST SANDOZ 5 mg, comprimé à croquer contient de l'aspartam, uncolorant azoïque, le rouge allura (E 129), du sodium et du saccharose.

Ce médicament contient 1,2 mg d’aspartam dans chaque comprimé àcroquer. L’aspartam contient une source de phénylalanine. Peut êtredangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladiegénétique rare caractérisée par l’accumulation de phénylalanine nepouvant être éliminée correctement.

Ce médicament contient un colorant azoïque, le rouge allura (E 129). Peutprovoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé àcroquer, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat ducytochrome CYP 2C8, et dans une moindre mesure, des cytochromes 2C9 et 3A4. Dansune étude clinique d‘interaction médicamenteuse réalisée entre lemontélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des deux cytochromes CYP 2C8 et2C9), le gemfibrozil a augmenté l’exposition systémique du montélukastd‘un facteur 4,4. Aucun ajustement de la posologie habituelle du montélukastn’est nécessaire lors de l’administration concomitante du montélukast avecle gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs potentiels du cytochrome CYP 2C8,cependant il convient de tenir compte du risque potentiel d’augmentation deseffets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au planmondial depuis la mise sur le marché.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si le montélukast et/ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel humain.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, des patients ontrapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques chez despatients présentant un asthme persistant comme suit :

· en comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 4000 patients adultes etadolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer de 5 mg chez environ 1750 enfants âgés de6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer de 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans,

· en granulés de 4 mg chez 175 enfants âgés de 6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d’un essai clinique chez despatients présentant un asthme intermittent comme suit :

· en granulés et comprimés à croquer de 4 mg chez 1038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité n'a pas été modifiéchez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à14 ans.

Au total, 502 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans ont ététraités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ouplus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité n’apas été modifié chez ces patients malgré un traitement prolongé.

Le profil de sécurité des patients pédiatriques de 6 mois à 2 ans n’apas été modifié avec un traitement de 3 mois.

Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et pareffets indésirables spécifiques. Les catégories de fréquence sont estiméessur la base des essais cliniques correspondants.

*Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parincidence rapportée dans la base de données des études cliniques : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(<1/10 000).

§ Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

§§ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez lespatients recevant le placebo dans les essais cliniques.

Catégorie de fréquence : Rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportéscorres­pondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant douleursabdomi­nales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivitép­sychomotrice.

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-asthmatique pour usage systémique,an­tagoniste des récepteurs aux leucotriènes, Code ATC : R03DC03.

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT) humains et induisent une bronchoconstric­tion,la sécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement deséosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effetadditif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement parmontélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par untest de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administrationde montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd’éosinophiles mesuré dans l’expectoration.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines d’essai un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait étémis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au débutde l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a étéobservé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (‑11,7 % contre +8,2 % par rapportaux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukastà celle de la fluticasone inhalée sur le contrôle de l'asthme, chez desenfants et adolescents de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger.Sur le critère principal de l’étude, pourcentage de jours sans recours à untraitement symptomatique de secours, l'analyse des résultats retrouve unenon-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. En moyenne, surla période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisationd'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dansle groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. Ladifférence retrouvée entre les deux groupes de –2,8 % (IC 95 % [-4,7 %; – 0,9 %]) était statistiquement significative (méthode des moindrescarrés) mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies. Lemontélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critèressecondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme aucours des 12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone était de – 0,02 L (IC 95 % [-0,06 L ; 0,02 L]). Cesaugmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées enpourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de 0,6 % dans legroupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. La différenceretrouvée sur ce critère entre les deux groupes de – 2,2 % par rapport auxvaleurs initiales (IC 95 % [- 3,6 % ; – 0,7 %]) était significative.

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminuéde 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dansle groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère de 2,7 % était significative (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définiedans l'étude par la nécessité soit d'une corticothérapie orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio était d'une valeur de 1,38 (IC95 % [1,04 ; 1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % [2,9 ;11,7]).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou oraux, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (variation du VEMS : +8,55 %contre –1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de laconsommation totale de bêta-mimétique : –27,78 % contre 2,09 % parrapport aux valeurs initiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques dumontélukast chez les volontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast parjour. D’après les résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukastn’in­hibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. Lacontribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montélukast estminimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E 421), cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose (E463), oxyde de fer rouge (E 172), croscarmellose sodique, arôme (arôme decerise AP0551, Cerise Durarome TD0990B (contient un colorant azoïque, le rougeallura (E 129)), aspartam (E 951), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Plaquette (OPA/Aluminium/PE/A­luminium).

Boîte de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 et200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 897 7 2 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 388 997 1 9 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 306 2 7 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 308 5 6 : 15 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 309 1 7 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 314 5 7 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 870 7 4 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/ Aluminium/PE/A­luminium).

· 34009 389 315 1 8 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 316 8 6 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 317 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 318 0 8 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 319 7 6 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 320 5 8 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 321 1 9 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 389 322 8 7 : 140 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 312 6 7 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 313 2 8 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 314 9 6 : 140 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 577 315 5 7 : 200 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page