MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous forme de montélukastso­dique).......­.............­.............­.............­.............­..10,00 mg

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé beige à jaune pâle, carré à bords arrondis, gravé« M10 » sur une face et sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé, est indiqué en traitementadditif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « àla demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pources mêmes patients, chez qui MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé estindiqué pour l'asthme, il peut en même temps apporter un soulagementsym­ptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

· MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé est également indiqué entraitement préventif de l'asthme induit par l'effort physique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé surles symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST SUN10 mg, comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans aliments. Les patientsdevront être informés du fait qu’ils doivent poursuivre leur traitementmême si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbationdes symptômes. MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas êtreutilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments contenant le mêmeprincipe actif (le montélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, lessujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

Administration de MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé avec lesautres traitements de l'asthme

Ce médicament peut s'associer au traitement en cours de l'asthme.

Corticothérapie par voie inhalée

MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé peut être ajouté aux autrestraitements en cours de l’asthme, notamment la corticothérapie par voieinhalée lorsqu’ils n’apportent pas un contrôle suffisant des symptômes del’asthme. Le traitement par MONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé nedoit pas se substituer à la corticothérapie par voie inhalée (voirrubrique 4.4.).

Population pédiatrique

MOTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité deMONTELUKAST SUN 10 mg, comprimé pelliculé chez les enfants de moins de15 ans n’ont pas été établies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise aigüe d'asthme, et qu'ils doivent toujoursavoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné àles soulager immédiatement. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale. Il n'existe pas de donnéespermettant de démontrer qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdesad­ministrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montélukast estinstauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois été décritslors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’unerelation de causalité avec des inhibiteurs des récepteurs aux leucotriènesn’ait pas été établie, les médecins doivent rester vigilants lors del'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients intolérants àl’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autres anti-inflammatoiresnon-stéroidiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST SUN (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et / ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST SUN.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un substrat ducytochrome CYP 2C8 et dans une mesure moins importante, du 2C9 et du 3A4. Lesdonnées d'une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entrele montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur à la fois du CYP 2C8 et du2C9), indiquent que le gemfibrozil a augmenté de 4,4 fois l’expositionsys­témique au montélukast. Aucun ajustement de la posologie du montélukastn’est nécessaire lors de l’administration concomitante avec le gemfibrozilou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit êtreconscient de l’augmentation possible d’effets indésirables.

Basé sur des résultats in vitro, aucune interaction médicamenteuse­cliniquement significative avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (parexemple, le triméthoprime) est attendue. L’administration concomitante dumontélukast et de l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n’apas entraîné d’augmentation significative de l’exposition systémique aumontélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Le montélukast sera utilisé éventuellement pendant la grossesse que s'ilest considéré comme indispensable.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST SUN n’a qu’un effet négligeable, voire inexistant,sur­l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques menés comparativement au placebo, les effetsindésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportésfréqu­emment (≥ 1/100 à < 1/10) chez des patients asthmatiques traitéspar montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patientstraités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des essais indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence: définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 ; <1/100), Rare (≥ 1/10 000 ; < 1 000), Très rare (< 10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence: Rare.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans effetsindésirables importants sur le plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Symptômes de surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, céphalées, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Gestion du surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement dusurdosage par montélukast.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments systémiques pour lessyndromes obstructifs des voies aériennes

Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, code ATC : R03DC03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un effet inflammatoire puissant; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs CysLT de type 1 (CysLT1) sontprésents dans les voies aériennes respiratoires (cellules des muscles lisseset macrophages des voies aériennes) et dans d'autres cellulespro-inflammatoires (notamment les éosinophiles et certaines cellules souchesmyéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans laphysiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l’asthme, leseffets induits par les leucotriènes comprennent la bronchoconstric­tion, lasécrétion de mucus, la perméabilité vasculaire et le recrutement deséosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT)sont libérés à partir de la muqueuse nasale après une expositionaller­génique aussi bien à la phase précoce qu'en phase tardive et sontassociés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocationin­tranasale par les leucotriènes cystéinés, une augmentation de larésistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasalea été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives, par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/mn contre 3,3 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative de laconsommation totale de bêta-2-mimétiques utilisés « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone utilisée seule,concernant respectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétiques utilisés « à la demande » : –8,70 % contre 2,64 %).Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation),l'ad­ministration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide,bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne aitété mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport audébut de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta-2-mimétiques utilisés « à la demande » : –28,28 %contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fortpourcentage de patients traités par montélukast, une réponse cliniquesimilaire a été observée (exemple : chez 50 % des patients traités par labéclométasone il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors que seulement 42 % despatients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques adultes etadolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergiquesai­sonnière. Cette étude, a montré une amélioration statistiquemen­tsignificative par rapport au placebo du score des symptômes journalier derhinite dans le groupe de patients traités par montélukast 10 mg administréune fois par jour. Le score des symptômes journalier de rhinite correspond àla moyenne du score des symptômes nasaux diurnes (moyenne des scores decongestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) etdu score des symptômes nocturnes (moyenne des scores de congestion nasale auréveil, de difficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluationglobale de la rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait paspour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques utilisés « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % parrapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport auplacebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants âgés de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'aumoins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante une corticothérapie inhalée et/ou per os, le traitement parmontélukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebodu contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 % par rapport auxvaleurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après administration chez l'adulte àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd’emploi et l’efficacité ont été établies lors d'études cliniquesdurant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heuresaprès administration chez l'adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenneest de 73 % et abaissée à 63 % par un repas standard.

Après administration des comprimés à croquer à 4 mg chez des enfantsâgés de 2 à 5 ans à jeun, la Cmax est atteinte en 2 heures. La Cmaxmoyenne est 66 % plus élevée et la Cmin moyenne plus faible que chez lesadultes prenant les comprimés à 10 mg.

La liaison du montélukast aux protéines plasmatiques est supérieure à99 %. A l’équilibre, le volume de distribution moyen du montélukast est de8 à 11 litres. Des études menées chez le rat ont montré un faible passagedu montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. Deplus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autrestissus 24 h après la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes etles enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montelukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl’adulte sains. Après l'administration orale d’une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ces donnéesindiquent que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasiexclusivement par voie biliaire.

Patients à risque :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins :transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides ont été observésdans les études de toxicité menées chez l'animal. Les signes de toxicitéobservés chez l’animal ont été : augmentation de la sécrétion salivaire,symptômes gastro-intestinaux, émission de selles molles et modificationsé­lectrolytiques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à uneexposition systémique > 17 fois celle observée avec la dosethérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux dosesde 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique supérieur à232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des étudeseffectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni lesfonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à24 fois celles observées à la dose utilisée en thérapeutique. Une légèrebaisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études surla fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique).Dans les études conduite chez le lapin, une incidence plus importanted'os­sification incomplète a été observée dans le groupe traité par rapportau groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure àcelle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalien'a été observée chez les rats.

Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo ni carcinogène chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,hydro­xypropylcellu­lose, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry jaune 03B 52874 : hypromellose, dioxyde de titane(E171), macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine, à l'abri de la lumière et del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 56 ou 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 608 8 0 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 220 609 4 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 220 610 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 220 611 9 1 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 220 612 5 2 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 581 874 5 2 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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