MONTELUKAST SUN 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST SUN 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous forme de montélukastso­dique).......­.............­.............­.............­.............­....5,00 mg

Pour un comprimé à croquer.

Excipient à effet notoire : aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé de couleur rose à rouge, tacheté, rond, biconvexe, gravé“MT5” sur une face et sans inscription sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST SUN est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST SUN peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistantléger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifiéune corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitementpar corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST SUN est également indiqué en traitement préventif de l'asthmeinduit par l'effort physique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'enfant de 6 à 14 ans, asthmatiques, la posologie préconisée estde 1 comprimé à croquer 5 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter uncertain délai à distance des repas d'au moins une heure avant ou deux heuresaprès la prise alimentaire. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de laposologie dans cette tranche d'âge.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST SUN sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu’ilsdoivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé, ainsi quedurant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST SUN utilisé comme une alternative à la corticothérapie parvoie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayantnécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une foispar semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours dusuivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans le moisqui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

Administration de MONTELUKAST SUN avec les autres traitements de l'asthme

Lorsque MONTELUKAST SUN est utilisé en traitement additif aux corticoïdesinhalés, il n'y a pas lieu d'envisager de le substituer brutalement auxcorticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

MONTELUKAST SUN 5 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utilisé chezles enfants de moins de 6 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKASTSUN 5 mg, comprimé à croquer chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pasété établies.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfantsde 2 à 5 ans.

Des comprimés pelliculés à 10 mg sont disponibles pour l’adulte etl’adolescent à partir de 15 ans).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiqué encas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant Singulair (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parSingulair.

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise aigüe d'asthme, et qu'ils doivent toujoursavoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné àles soulager immédiatement. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale. Il n'existe pas de donnéespermettant de démontrer qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdesad­ministrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montélukast estinstauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois été décritslors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’unerelation de causalité avec des inhibiteurs des récepteurs aux leucotriènesn’ait pas été établie, les médecins doivent rester vigilants lors del'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montelukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Informations importantes concernant les excipients

Montelukast SUN 5 mg contient de l'aspartam, une source de phénylalanine.Les patients atteints de phénylcétonurie doivent tenir compte du fait quechaque comprimé à croquer à 5 mg contient l'équivalent de 0, 842 mg dephénylalanine par dose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient du mannitol, qui peut avoir un léger effetlaxatif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont démontré que le montélukast est un substrat ducytochrome CYP 2C8 et dans une mesure moins importante, du 2C9 et du 3A4. Lesdonnées d'une étude clinique évaluant les interactions médicamenteuses entrele montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur à la fois du CYP 2C8 et du2C9), indiquent que le gemfibrozil a augmenté de 4,4 fois l’expositionsys­témique au montélukast. Aucun ajustement de la posologie du montélukastn’est nécessaire lors de l’administration concomitante avec le gemfibrozilou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit êtreconscient de l’augmentation possible d’effets indésirables.

Basé sur des résultats in vitro, aucune interaction médicamenteuse­cliniquement significative avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (parexemple, le triméthoprime) est attendue. L’administration concomitante dumontélukast et de l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n’apas entraîné d’augmentation significative de l’exposition systémique aumontélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si cela estconsidéré comme clairement indispensable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST SUN n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.Cepen­dant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4000 patientsas­thmatiques adultes âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1750 enfants asthmatiquesâgés de 6 à 14 ans,

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables : les effets indésirables,rap­portés depuis la mise sur le marché, sont présentés dans le tableauci-dessous par classe de système d'organe et par terminologie conventionnelledes effets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur labase des essais cliniques correspondants.

* Catégorie de fréquence: définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100; < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000; <1/100), rare (≥ 1/10 000; < 1 000), très rare (< 10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme : très fréquent chez lespatients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Trèsfréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme : fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme fréquent chez lespatients recevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : rare.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans effetsindésirables importants sur le plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montelukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montelukast.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments systémiques pour lessyndromes obstructifs des voies aériennes. Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes code ATC : R03D C03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un effet inflammatoire puissant; ils sontproduits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes etles éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives, par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/mn contre 3,3 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacébo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone utilisée seule,concernant respectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétiques utilisés « à la demande » : –8,70 % contre2,64 %).

Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation),l'ad­ministration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide,bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne aitété mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport audébut de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta-2-mimétiques utilisés « à la demande » : –28,28 %contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fortpourcentage de patients traités par montélukast, une réponse cliniquesimilaire a été observée (exemple : chez 50 % des patients traités par labéclométasone il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors que seulement 42 % despatients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn parrapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/j) sur le contrôlede l'asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthme persistantléger. Sur le critère principal de l'étude, pourcentage de jours sans recoursà un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultats retrouve unenon-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone.

En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage dejours sans utilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupesde –2,8 % IC 95 % = [-4,7 %; – 0,9 %], était statistiquemen­tsignificative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites denon-infériorité clinique prédéfinies.

Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré lescritères secondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle del'asthme au cours des 12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes duVEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes : – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 %= [- 3,6 %; – 0,7 %]) était significative (méthode des moindrescarrés).

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminuéde 38,0 à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définiedans l'étude par la nécessité soit d'une corticothérape orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différencesig­nificative entre les 2 groupes : valeur = 1,38; (IC 95 % = [1,04;1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9; 11,7])(Méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude.

Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a égalementété mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants(diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 %; temps de retour à unevaleur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre27,98 mi­nutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé auterme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS : +8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après administration chez l'adulte àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd’emploi et l’efficacité ont été établies lors d'études cliniquesdurant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heuresaprès administration chez l'adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenneest de 73 % et diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez le rat ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes etles enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D'après d'autresrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl’adulte sains. Après l'administration orale d’une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ces donnéesindiquent que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasiexclusivement par voie biliaire.

Patients à risque :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides ont été observés dans lesétudes de toxicité menées chez l'animal.

Les signes de toxicité observés chez l’animal ont été : augmentation dela sécrétion salivaire, symptômes gastro-intestinaux, émission de sellesmolles et modifications électrolytiques. Ces effets ont été observés auxdoses correspondant à une exposition systémique > 17 fois celle observéeavec la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sontapparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une expositionsys­témique supérieur à 232 fois celle observée à la dose thérapeutique).Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté lafertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiquesallant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose utilisée enthérapeutique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise enévidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soitune exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dosethérapeutique en clinique). Dans les études conduite chez le lapin, uneincidence plus importante d'ossification incomplète a été observée dans legroupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en cliniquehumaine. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats.

Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et estexcrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée.

Cette dose est équivalente à 25000 fois la dose quotidienne recommandéeen clinique (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène lors des études menées chezles rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, oxyde de fer rouge (E172), croscarmellose sodique, arôme cerise(arômes, maltodextrine de maïs, eau), aspartam (E951), stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine, à l'abri de la lumière et del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide/PVC/A­luminium) ou sousplaquettes suremballées dans un sachet contenant un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 613 1 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium).

· 34009 220 614 8 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium).

· 34009 220 615 4 2 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium).

· 34009 220 616 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes suremballées dans unsachet contenant un dessicant.

· 34009 220 617 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes suremballées dans unsachet contenant un dessicant.

· 34009 220 618 3 2 : 50 comprimés sous plaquettes suremballées dans unsachet contenant un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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