MONTELUKAST TEVA 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST TEVA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10,40 mg de montélukast sodiqueéquivalent à 10 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 122,2 mg de lactose (sous forme delactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur beige, avec « 93 » imprimé en creuxsur une face et « 7426 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le montélukast est indiqué en traitement additif chez les patients âgésde 15 ans et plus présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques d'action rapide administrés « à la demande » n'apportentpas un contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour ces mêmes patients chezqui le montélukast est indiqué pour l'asthme, le montélukast peut en mêmetemps apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergiquesai­sonnière.

Le montélukast est également indiqué en traitement préventif de l'asthmechez les patients âgés de 15 ans et plus dont la principale composante est labronchoconstric­tion induite par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie est de 1 comprimé à10 mg par jour le soir. Le montélukast peut être pris avec ou sansnourriture.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique du montélukast sur les paramètres de contrôle del'asthme apparaît dès le premier jour. Les patients doivent être incités àpoursuivre le traitement par montélukast, même si l'asthme est stabilisé,ainsi que pendant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Le montélukast ne doit pas être utilisé de façon concomitante avecd'autres produits contenant la même substance active, le montélukast.

Administration de montélukast avec d'autres traitements de l'asthme :

Le montélukast peut être ajouté au traitement antiasthmatiqu­een cours.

Corticoïdes inhalés

Le montélukast peut être ajouté au traitement en cours lorsque d’autrestraite­ments, tels que la corticothérapie inhalée et l'utilisation debêta-2-mimétiques d'action rapide « à la demande » n'apportent pas uncontrôle suffisant des symptômes. Lorsque le montélukast est utilisé commetraitement additif aux corticoïdes inhalés, le montélukast ne doit pas sesubstituer soudainement à la corticothérapie par voie inhalée (voirrubrique 4.4).

Populations particulières

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose pour les patients âgés oules patients avec une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données concernant les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quelque soit le sexe du patient.

Population pédiatrique

L'utilisation de MONTELUKAST TEVA 10 mg, comprimé pelliculé n'est pasrecommandée chez les enfants de moins de 15 ans en raison de l'absence dedonnées sur l'efficacité et la sécurité d'emploi (voir rubrique 5.1).

Pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, des comprimés àcroquer dosés à 5 mg sont disponibles.

Pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans, des comprimés àcroquer dosés à 4 mg sont disponibles.

Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à prendre uncomprimé à croquer, le médicament est disponible sous forme de granulésdosés à 4 mg.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être avertis que le montélukast par voie orale ne doitjamais être utilisé pour traiter une crise d'asthme aigüe, et qu'ils doiventtoujours avoir à disposition leur traitement habituel de secours approprié. Encas de crise aiguë, un bêta-2-mimétique inhalé d'action rapide doit êtreutilisé. Les patients doivent consulter leur médecin le plus rapidementpossible si leurs besoins en bêta-2-mimétiques d'action rapide par voieinhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer soudainement à la corticothérapiepar voie inhalée ou orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale en cas d'administrati­onconcomitante de montélukast.

Dans de rares cas, les patients recevant des médicaments antiasthmatiqu­es,dont le montélukast, peuvent présenter une hyperéosinophilie parfoisassociée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndrome deChurg-Strauss, qui lui-même est souvent traité par corticothérapie par voiesystémique. Ces cas ont été parfois observés lors de la réduction ou del'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’aucune imputabilité avec unantagonisme aux récepteurs aux leucotriènes ne peut être affirmée, lesmédecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'unehyperéosi­nophilie, d'une éruption de type vascularite, d'une aggravation dessymptômes respiratoires, de complications cardiaques et/ou de neuropathie chezleurs patients. Les patients qui développent ces symptômes doivent êtreréexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMontélukast Teva 10 mg, comprimé pelliculé.

Le traitement par le montélukast ne dispense pas les patients intolérantsà l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoires nonstéroïdiens.

Excipient(s)

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitements utiliséshabitu­ellement en prévention et en traitement de fond de l'asthme. Dans lesétudes d'interactions, le montélukast administré à la posologie recommandéen'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique desmédicaments suivants : théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifsoraux (éthinylestra­diol/noréthin­drone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) du montélukastest diminuée d'environ 40 % en cas d'administration concomitante dephénobarbital. Le montélukast étant métabolisé par les CYP3A4, 2C8 et 2C9,la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors del'administration concomitante avec des inducteurs des CYP3A4, 2C8 et 2C9, commela phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Les études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP2C8. Néanmoins, les données d'une étude cliniqued'inte­ractions entre le montélukast et la rosiglitazone (substrat deréférence représentatif des médicaments métabolisés essentiellement par leCYP2C8) ont montré que le montélukast n'inhibe pas le CYP2C8 in vivo. Parconséquent, il est donc peu probable que le montélukast modifie lemétabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple,paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Les études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat duCYP2C8 et dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse entre le montélukast et le gemfibrozil (uninhibiteur du CYP2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté par 4,4 l’expositi­onsystémique au montélukast. Aucun ajustement de la posologie du montélukastn’est nécessaire lors d’une administration concomitante avec le gemfibrozilou d’autres inhibiteurs puissants du CYP2C8, mais le médecin doit êtreconscient de l’augmentation possible d’effets indésirables.

Les données in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP2C8 (parexemple le triméthoprime) ne sont pas à prévoir. L’administrati­onconcomitante du montélukast avec de l’itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, n’a démontré aucune augmentation significative dans l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données limitées issues des bases de données disponibles sur lagrossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et desmalformations (anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondialdepuis la mise sur le marché.

MONTELUKAST TEVA ne sera utilisé au cours de la grossesse que si clairementnéces­saire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dansle lait maternel humain.

MONTELUKAST TEVA ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si clairementnéces­saire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n’a aucune influence ou une influence négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques chez despatients atteints d’asthme persistant, comme suit :

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière,

· en comprimés à croquer dosés à 5 mg chez environ 1 750 patientspé­diatriques asthmatiques âgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer dosés à 4 mg chez 851 patients pédiatriquesâgés de 2 à 5 ans, et

· en granulés dosés à 4 mg chez 175 patients pédiatriques âgés de6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d’une étude clinique chez despatients atteints d’asthme intermittent comme suit :

· en granulés et en comprimés à croquer dosés à 4 mg chez1 038 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effetsindésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment(≥ 1/100, < 1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukastet avec une incidence supérieure à celle des patients traités parplacebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans ont ététraités par montélukast pendant au moins trois mois, 338 pendant 6 mois ouplus, et 534 pendant 12 mois ou plus. Le traitement prolongé n’a pas nonplus modifié le profil de sécurité chez ces patients.

Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à2 ans n’a pas changé lors d’un traitement allant jusqu’à 3 mois.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast. Au cours des études menées dans l'asthmepersistant, le montélukast a été administré aux patients à des doses allantjusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à courtterme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ,sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniqueset les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décritchez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirabledans la majorité des cas décrits. Les évènements les plus fréquemmentrap­portés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast,in­cluant douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements, ethyperactivité psychomotrice.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes,e­xerçant un puissant effet inflammatoire, libérés par différents types decellules, notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importantsmédi­ateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1)sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'Homme (au niveau descellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dansd'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certainescellules souches myéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT)intervi­ennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique.Dans l'asthme, les effets induits par les leucotriènes comprennentbron­choconstricti­on, sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire etrecrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènescys­téinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après uneexposition allergénique aussi bien en phase précoce qu'en phase tardive etsont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests deprovocation intranasale par les leucotriènes cystéinés (CysLT), uneaugmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômesd'ob­struction nasale a été observée.

Le montélukast est actif par voie orale et il se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les essais cliniques, lemontélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deuxheures suivant l'administration orale. L'ajout d'un bêta-2-mimétique aprovoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast.Le traitement par le montélukast a inhibé à la fois la bronchoconstric­tionprécoce et tardive induite par un test de provocation allergénique.Com­parativement au placebo, le montélukast a entraîné une diminution du tauxd'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants.Dans une autre étude, le traitement par le montélukast a entraîné unediminution significative du taux d'éosinophiles dans les voies respiratoires(me­suré dans l'expectoration) et dans le sang périphérique tout enaméliorant le contrôle de l'asthme.

Dans les études menées chez des adultes, comparativement au placebo, lemontélukast 10 mg administré en une prise par jour a montré desaméliorations significatives du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)matinal (10,4 % versus 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débitexpiratoire de pointe (DEP) matinal (24,5 L/min versus 3,3 L/min par rapportaux valeurs initiales) et une diminution significative de la consommation totalede bêta-2-mimétiques (-26,1 % versus –4,6 % par rapport aux valeursinitiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes del'asthme rapportés par les patients a été significativement plus importanteque sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes inhalés (pourcentage dechangement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométasone­inhalée et montélukast versus béclométasone, pour respectivement : VEMS,5,43 % versus 1,04 % ; consommation de bêta-2-mimétiques : –8,70 %versus 2,64 %). Comparativement à la béclométasone inhalée (200 μg deuxfois par jour administrés à l'aide d'une chambre d'inhalation), lemontélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (pourcentage de changement par rapport audébut de l'étude pour le montélukast versus béclométasone, respectivementpour : VEMS, 7,49 % versus 13,3 % ; consommation de bêta-2-mimétiques: –28,8 % versus –43,89 %). Cependant, comparativement à labéclométasone, chez un pourcentage élevé de patients traités parmontélukast, une réponse clinique comparable a été obtenue (par exemple chez50 % des patients traités par la béclométasone il a été observé uneamélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeursinitiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukast ontobtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast entraitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez des patientsadultes asthmatiques âgés de 15 ans ou plus présentant une rhiniteallergique saisonnière. Cette étude a montré une améliorationsta­tistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dansle groupe de patients traités par montélukast 10 mg en comprimé administréune fois par jour, comparé au placebo. Le score symptomatique journalier derhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scoresde congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuements et démangeaisons nasales)et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale auréveil, de difficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluationglobale de la rhinite allergique par le patient et par le médecin a étésignificati­vement améliorée, comparativement au placebo. Cette étude n'avaitpas pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % versus 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; DEP matinal 27,9 L/min versus 17,8 L/min par rapport aux valeursinitiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande» (-11,7 % versus +8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façonsignificative par rapport au placebo.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l'effort aété mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez des adultes(baisse maximale du VEMS de 22,33 % pour le montélukast et de 32,40 % sousplacebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMSinitial : 44,22 minutes versus 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendantles 12 semaines de l'étude. La réduction de la bronchoconstriction induitepar l'effort a également été démontrée dans une étude à court termemenée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (baisse maximaledu VEMS : 18,27 % versus 26,11 % ; temps de retour à une valeur de VEMSproche d'au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes versus 27,98 minutes).Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme del'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative ducontrôle de l'asthme par rapport au placebo (VEMS : 8,55 % versus –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-2-mimétiques : –27,78 % versus 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après l'administration chez des adultesà jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas modifiées par un repas standard.

La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'étudescliniques durant lesquelles le comprimé pelliculé à 10 mg a étéadministré sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heuresaprès l'administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'étatd'équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations du produit radiomarqué mesurées 24 heures aprèsl'adminis­tration ont été faibles dans tous les autres tissus.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlentque les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme dumontélukast. Selon les résultats d'autres études in vitro sur des microsomeshépa­tiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques dumontélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukastest minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Populations particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Iln'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance rénale.Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique du montélukastn'est disponible chez les patients atteints d'une insuffisance hépatiquesévère (score de Child-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres biochimiques sanguins :ALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl'animal ont été une augmentation de la sécrétion salivaire, des symptômesgastro-intestinaux, des selles molles et des perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17fois celle observée à la dose utilisée en clinique. Chez les singes, leseffets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant àune exposition systémique 232 fois supérieure à celle observée à la doseutilisée en clinique). Dans les études menées chez l'animal, le montélukastn'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lorsd'expositions systémiques > 24 fois celles observées à la dose utiliséeen clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise enévidence dans des études sur la fertilité des rates à la dose de200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique > 69 fois celle observéeà la dose utilisée en clinique). Dans les études chez les lapins, il a étémis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplète dansle groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une expositionsys­témique > 24 fois celle observée à la dose utilisée en clinique.Aucune anomalie n'a été observée chez le rat. Chez l'animal, le montélukastpasse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Aucune mortalité n'a été observée chez les souris et les rats aprèsadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et chez les rats), dose maximale testée. Cette dose estéquivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l'adulte(sur la base d'un patient adulte pesant 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible à des doses allant jusqu'à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène dans les études menées chezles rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés nus :

Laurilsulfate de sodium, lactose monohydraté, hydroxypropyl­cellulose,ami­don prégélatinisé (maïs), carboxyméthylamidon sodique (maïs) (Type A),stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry jaune 20A23676 contenant : hydroxypropyl­cellulose, hypromellose,di­oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation. Conserver la plaquettedans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en aluminium/aluminium :

Boîtes de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 et120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 617 8 2 : 7 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 389 618 4 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 389 619 0 4 : 20 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 389 620 9 3 : 28 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 389 621 5 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 573 843 7 1 : 50 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 573 844 3 2 : 56 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 573 846 6 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 573 847 2 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 573 848 9 0 : 98 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 573 849 5 1 : 100 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

· 34009 550 286 3 5 : 120 comprimés pelliculés sous plaquetteAlu/Alu.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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