MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés

Pour les enfants âgés de 6 mois à 5 ans

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast (sous forme de montélukastso­dique).......­.............­.............­.............­.............­.........4 mg

Pour un sachet-dose de granulés.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés.

Granulés blancs à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés, est indiqué en traitement additif chezles patients âgés de 6 mois à 5 ans présentant un asthme persistant légerà modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez quiles bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés «à la demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant del'asthme.

MONTELUKAST TEVA 4 mg granulés peut également être une alternative auxcorticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ansprésentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crisesd'asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dontl'incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés estdémontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST TEVA 4 mg granulés est également indiqué en traitementpréventif de l'asthme induit par l'effort chez les enfants âgés de 2 anset plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l'enfant sous la surveillance d'unadulte. Chez les patients pédiatriques de 6 mois à 5 ans, la doserecommandée est de 1 sachet de granulés à 4 mg par jour le soir. Il n'y apas lieu de prévoir une adaptation de la posologie au sein de cette tranched'âge. Les données d'efficacité à partir d'essais cliniques réalisés chezles patients pédiatriques de 6 mois à 2 ans présentant un asthme persistantsont limitées. La réponse au traitement par le montélukast doit êtreévaluée après 2 à 4 semaines, le traitement doit être interrompu devantl'absence de réponse. MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés n’est pas recommandéchez les enfants âgés de moins de 6 mois.

Recommandations générales : l'effet thérapeutique du montélukast sur lessymptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devrontêtre informés qu'ils doivent continuer à prendre MONTELUKAST TEVA 4 mg,granulés même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodesd'exa­cerbation des symptômes.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit lesexe du patient.

MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés utilisé comme alternative à lacorticothérapie par voie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistantléger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants de 2 à 5 ans présentant un asthmepersistant léger et n'ayant pas présenté d'épisodes récents de crisesd'asthme sévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dontl'incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée estdémontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisépar des symptômes diurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moinsd'une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois maismoins d'une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises.Si au cours du suivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (engénéral, dans le mois qui suit), l'utilisation d'un traitementanti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon unschéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l'asthme doit êtrerégulièrement évalué chez ces patients.

MONTELUKAST TEVA 4 mg granulés utilisé comme traitement préventif del'asthme induit par l'effort chez l'enfant de 2 à 5 ans :

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l'effortpeut être la manifestation prédominante d'un asthme persistant qui nécessiteun traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par lemontélukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l'effet estinsuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra êtreenvisagé.

Administration de MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés avec les autrestraitements de l'asthme :

Lorsque le traitement par MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés est utilisé entraitement additif aux corticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager lasubstitution brutale aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Ne pas administrer les granulés de montélukast aux enfants âgés de moinsde 6 mois. La sécurité et l’efficacité des granulés de montélukast chezles enfants âgés de moins de 6 mois n’ont pas été établies.

Voie orale.

Les granulés de montélukast peuvent être soit administrés directementdans la bouche soit mélangés avec une cuillère de nourriture de préférencesemi-liquide froide ou à température ambiante (compote de pommes, glace,carottes et riz, par exemple). Le sachet ne doit être ouvert qu'au moment de laprise. Après ouverture, la dose complète de granulés de montélukast doitêtre administrée immédiatement (dans les 15 minutes). S'ils sont mélangésà de la nourriture, les granulés de montélukast ne doivent pas êtreconservés en vue d'une administration ultérieure. Les granulés demontélukast ne sont pas destinés à être dissous dans du liquide. Cependant,des boissons peuvent être prises après administration.

Les granulés de montélukast peuvent être administrés sans tenir compte dumoment de l'ingestion alimentaire.

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte etl'adolescent à partir de 15 ans.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour l'enfant de6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles en alternative auxgranulés pour les patients pédiatriques de 2 à 5 ans.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les très jeunes enfants (6 mois à 2 ans), l'avis d'un pédiatre oud'un pneumologue est requis pour établir le diagnostic d'asthme persistant.

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition le médicament destiné à les soulager dans l'immédiat.

En cas de crise d'asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et decourte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront êtreinformés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si les besoinsen bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voieinhalée venaient à augmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est administré de façon concomitante.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traitépar la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois été décritslors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien que larelation de cause à effet avec les antagonistes des récepteurs auxleucotriènes n’ait pas été établie, les médecins doivent rester vigilantslors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’acide acétylsalicylique d’éviter la prise d’acideacétyl­salicylique et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMontélukast Teva 4 mg, granulés.

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs du CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre le montélukast etla rosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat ducytochrome CYP 2C8, et dans une moindre mesure, des cytochromes 2C9 et 3A4. Dansune étude clinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre lemontélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des cytochromes CYP 2C8 et 2C9),le gemfibrozil augmente l’exposition systémique du montélukast par4,4 fois.

Aucun ajustement posologique de routine de montélukast est nécessaire lorsde l’administration concomitante avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurspu­issants du CYP 2C8, mais le médecin doit être conscient de la possibilitéd'une augmentation des effets indésirables.

Sur la base de données in vitro, des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (parexemple, le triméthoprime) ne sont pas anticipés. L'administrati­onconcomitante de montélukast et d'itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, n'a pas entraîné d'augmentation significative de l'expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montélukast chez des femmes enceintes,n’ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel humain.

MONTELUKAST TEVA 4 mg, granulés ne sera utilisé au cours de l'allaitementque si nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ontrapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme persistant :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adulteset adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 patientspé­diatriques âgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 patients pédiatriques âgésde 2 à 5 ans, et

· en granulés à 4 mg chez 175 patients pédiatriques âgés de 6 moisà 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques réalisés chezdes patients présentant un asthme intermittent :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 patientspé­diatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, liés aumédicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chez despatients traités par montélukast avec une incidence supérieure à celleobservée chez des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Un total de 502 patients pédiatriques de 2 à 5 ans ont été traitéspar montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s'est pasmodifié non plus chez ces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les patients pédiatriquesde 6 mois à 2 ans ayant reçu un traitement allant jusqu'à 3 mois.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes etpar effets indésirables spécifiques. Les catégories de fréquence sontestimées sur la base des essais cliniques pertinents.

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable parl'incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1 000), très rare (<10 000).

† Cet effet indésirable, rapporté comme très fréquent chez les patientsayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme très fréquent chezles patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

‡ Cet effet indésirable, rapporté comme fréquent chez les patients ayantreçu du montélukast, était déjà rapporté comme fréquent chez les patientsrecevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : rare

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mgpar jour pendant 22 semaines et dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les donnéescliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécuritédécrit chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n’a pas étérapporté d’effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocyteset les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les patients pédiatriques.

Dans une autre étude, le traitement par montélukast a entraîné unediminution significative du taux d'éosinophiles mesuré dans l'expectorati­on.Chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 à 14 ans, lemontélukast comparé au placebo, a diminué le taux d'éosinophiles mesurédans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique del'asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 l/min contre 3,3 l/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques « à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS: 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone il a étéobservé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukastont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 l/min contre 17,8 l/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée sur le contrôle de l'asthme,chez des patients pédiatriques de 6 à 14 ans présentant un asthmepersistant léger. Sur le critère principal de l’étude, pourcentage de jourssans recours à un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultatsretrouve une non-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. Enmoyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sansutilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupefluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de –2,8 % IC95 % = [-4,7 %; – 0,9 %], était statistiquement significative (méthodedes moindres carrés), mais dans les limites de non-infériorité cliniqueprédé­finies. Le montélukast et la fluticasone ont tous deux égalementamélioré les critères secondaires choisis dans l'étude pour évaluer lecontrôle de l'asthme au cours des 12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 l à 2,09 l dans le groupemontélukast et de 1,85 l à 2,14 l dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 l (IC 95 % = [- 0,06 l ; 0,02 l]). Ces augmentations moyennes duVEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes : – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 %= [- 3,6 %; – 0,7 %]) était significative (méthode des moindrescarrés).

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminuéde 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dansle groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définiedans l'étude par la nécessité soit d'une corticothérapie orale, soit d'uneconsultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soitd'une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de25,6 % dans le groupe fluticasone, le odds ratio marquant une différencesig­nificative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC 95 % = [1,04 ;1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(Méthode des moindres carrés).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des patients pédiatriques de2 à 5 ans, contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré enune prise par jour a amélioré les paramètres utilisés pour l'évaluation ducontrôle de l'asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitementscon­comitants (corticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodiumpar voie inhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pasd'autres traitements. L’amélioration a été observée par rapport au placebosur les symptômes diurnes (incluant toux, sifflement, difficulté à respireret limitation de l'activité physique) et nocturnes. La consommation moyenne debêta-2-mimétiques utilisés « à la demande » et le recours à lacorticothérapie pour aggravation de l'asthme ont été diminués par rapport augroupe placebo. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sansasthme que ceux sous placebo. L'effet du traitement a été obtenu dès lapremière dose.

Dans une étude de 12 mois, contrôlée contre placebo, chez des enfants de2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodes d'exacerbation, lemontélukast 4 mg administré en une prise par jour a diminué de façonsignificative (p ≤ 0,001) le taux annuel d'épisodes d'exacerbation parrapport au placebo (respectivement, 1,60 versus 2,34), les épisodesd'exa­cerbation étant défini par l’existence de 3 jours ou plus consécutifsavec des symptômes diurnes nécessitant soit l'utilisation debêta-2-mimétiques ou de corticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit unehospitalisation en raison de l'asthme. Le pourcentage annuel d'épisodesd'e­xacerbation d'asthme a diminué de 31,9 % (IC 95 % = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montélukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l'apparition des symptômes d'un épisode d'asthmeinter­mittent. Il n'a pas été observé de différence significative entre lespatients traités par montélukast 4 mg et ceux recevant le placebo quant aunombre d'épisodes d'asthme aboutissant à un épisode d'exacerbation, définicomme nécessitant le recours à des soins médicaux tels qu'une visite nonprogrammée chez un médecin, aux urgences ou à l'hôpital ou un traitement parcorticoïde par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.

L'efficacité du montélukast chez les enfants de 6 mois à 2 ans estbasée sur l'extrapolation de l'efficacité établie chez les patients d’unâge supérieur ou égal à 2 ans atteints d'asthme, et sur la similarité desdonnées de pharmacocinétique, et en supposant que l'évolution de la maladie,la physiopathologie et l'effet du médicament sont sensiblement identiques entreces populations.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude.

Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a égalementété mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les patientspédia­triques de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMSinitial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans lesdeux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS 8,55 % contre –1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d'un comprimé à croquer à 4 mg chez despatients pédiatriques de 2 à 5 ans, la Cmax a été atteinte deux heuresaprès administration. La moyenne des Cmax est de 66 % supérieure à celleretrouvée chez les adultes après administration d'un comprimé à 10 mg alorsque la moyenne des Cmin est inférieure.

Administrée à des adultes à jeun, la forme granulés 4 mg s'est montréebioéqu­ivalente à la forme comprimés à croquer 4 mg. Chez les enfants de6 mois à 2 ans, la Cmax était atteinte 2 heures après administration desgranulés à 4 mg. La Cmax était près de 2 fois plus élevée que chez lesadultes recevant un comprimé à 10 mg. La co-administration de compote depommes ou d'un repas standard riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquementsig­nificatif sur la pharmacocinétique du montélukast en granulés d’aprèsles mesures des aires sous courbes des concentrations plasmatiques (ASC)mesurées : 1225,7 vs 1223,1 ng.h/ml, respectivement avec et sans compote, et1191,8 vs 1148,5 ng.h/ml, respectivement avec et sans repas standard riche engraisses.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l’étatd’équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques dumontélukast chez les volontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast parjour. D'après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiqueshumains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukastn'in­hibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. Lacontribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montélukast estminimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique.

Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 foiscelle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chezl'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions dereproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois cellesobservées à la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poidsdes nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilitédes rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 foissupérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans lesétudes menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plusimportante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport augroupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chezles souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses supérieures à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (Pearlitol 50C), hydroxypropyl­cellulose (Klucel LF), laurilsulfatede sodium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionné en sachets-doses (kraft/PEBD/a­luminium/Surlyn).

Boîtes de 7, 20, 28, 30 et 98 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 608 4 9 : granulés en sachet-dose(kraft/LPDE/a­luminium/Surlyn) ; boîte de 7.

· 34009 218 609 0 0 : granulés en sachet-dose(kraft/LPDE/a­luminium/Surlyn) ; boîte de 20.

· 34009 218 610 9 9 : granulés en sachet-dose(kraft/LPDE/a­luminium/Surlyn) ; boîte de 28.

· 34009 218 611 5 0 : granulés en sachet-dose(kraft/LPDE/a­luminium/Surlyn) ; boîte de 30.

· 34009 550 572 3 9 : granulés en sachet-dose(kraft/LPDE/a­luminium/Surlyn) ; boîte de 98.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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