MONTELUKAST TEVA 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Montélukast Teva 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à croquer contient 5,20 mg de montélukast sodiqueéquivalent à 5 mg de montélukast.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé à croquer contient 0,5 mgd'aspartam (E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé à croquer 5 mg : Comprimé carré rose marbré, avec « 93 »imprimé en creux sur une face et « 7425 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le montélukast est indiqué en traitement additif chez les patients âgésde 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques d'action rapide administrés « à la demande » n'apportentpas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

Le montélukast peut également être une alternative aux corticoïdesinhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistantléger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifiéune corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitementpar corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

Le montélukast est également indiqué en traitement préventif de l'asthmedont la principale composante est la bronchoconstriction induite parl'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est destiné à être administré aux enfants sous lecontrôle d’un adulte.

Chez l'enfant de 6 à 14 ans, la dose recommandée est de 1 comprimé àcroquer à 5 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter un certain délaià distance des repas d'au moins une heure avant ou deux heures après la prisealimentaire. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie danscette tranche d'âge.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique du montélukast sur les paramètres de contrôle del'asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devront être informésqu'ils doivent poursuivre leur traitement même si l'asthme est stabilisé,ainsi que durant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Le montélukast en alternative à la corticothérapie par voie inhalée àfaibles doses dans l'asthme persistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez lesenfants présentant un asthme persistant léger ne doit être envisagée quechez les patients n'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthmesévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dontl'incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée estdémontrée (voir rubrique 4.1).

Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômes diurnes semanifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois par jour, dessymptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une fois parsemaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours du suivile contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans le mois quisuit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel oudifférent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape.Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

Administration de montélukast avec les autres traitements del'asthme :

Lorsque le montélukast est utilisé comme traitement additif auxcorticoïdes inhalés, le montélukast ne doit pas se substituer soudainementaux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de montélukast 5 mg en comprimé à croquer n'est pasrecommandée chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité etl’efficacité du montélukast 5 mg en comprimé à croquer chez les enfantsde moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l'adulte àpartir de 15 ans.

Une formule alternative sous forme de comprimés à croquer dosés à 4 mgest disponible pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à prendre lecomprimé à croquer, le médicament est disponible sous forme de granulésdosés à 4 mg.

Populations particulières

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose pour les patients avec uneinsuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Iln'existe pas de données concernant les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients de ne jamais utiliser le montélukastpar voie orale pour traiter une crise d'asthme aigüe, et de toujours avoir àdisposition leur traitement habituel de secours approprié. En cas de criseaigüe, un bêta-2-mimétique d’action rapide par voie inhalée doit êtreutilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'uneconsultation médicale rapide si leurs besoins en bêta-2-mimétiques d’actionrapide par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer soudainement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont le montélukast, la survenue d'une hyperéosinophi­lieparfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndromede Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie parvoie systémique. Ces cas ont parfois été décrits lors de la réduction ou del'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’aucune imputabilité à unantagonisme aux récepteurs de leucotriènes ne peut être affirmée, lesmédecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'unehyperéosi­nophilie, d’une éruption cutanée de type vascularite, d'uneaggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou deneuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômesdoivent être réexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’acide acétylsalicylique d’éviter la prise d’acideacétyl­salicylique et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued'évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parmontélukast.

La sécurité et l’efficacité du montélukast 5 mg en comprimé àcroquer dans la population pédiatrique de moins de 6 ans n’ont pas étéétablies.

L’asthme persistant chez les très jeunes enfants (âgés de 6 mois à2 ans) doit être diagnostiqué par un pédiatre ou un pneumologue.

Aspartam

L’aspartam est hydrolysé dans le tube gastro-digestif lorsqu’il estingéré par voie orale. L’un des principaux produits de l’hydrolyse est laphénylalanine.

Peut être dangereux pour les personnes atteintes dephénylcétonu­rie (PCU).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé àcroquer, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP3A4, 2C8 et 2C9, comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence représentatif des médicamentsmé­tabolisés essentiellement par le CYP2C8) n'ont pas mis en évidence d'effetinhibiteur du montélukast sur le CYP2C8 in vivo. Par conséquent, aucunealtération significative du métabolisme des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide) par lemontélukast n’est attendue.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat duCYP2C8 ainsi que, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étudeclinique d’interaction médicamenteuse entre le montélukast et le gemfibrozil(un inhibiteur du CYP2C8 et du 2C9), le gemfibrozil a augmenté par4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique dumontélukast n’est nécessaire lors d’une administration concomitante avecle gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP2C8, mais le médecindoit être conscient de l’augmentation possible du risque d’effetsindési­rables.

Les données in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP2C8 (parexemple le triméthoprime) ne sont pas à prévoir. L’administrati­onconcomitante du montélukast avec de l’itraconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, n’a démontré aucune augmentation significative dans l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montélukast chez des femmes enceintes,n’ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

Montélukast Teva ne sera utilisé au cours de la grossesse que si clairementnéces­saire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel humain.

Montélukast Teva ne sera utilisé au cours de l'allaitement que siclairement nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le montélukast n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ontrapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques chez despatients atteints d’asthme persistant, comme suit :

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 4 000 patientsa­dultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer dosés à 5 mg chez environ 1 750 patientspé­diatriques âgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer dosés à 4 mg chez 851 patients pédiatriquesâgés de 2 à 5 ans, et

· en granulés dosés à 4 mg chez 175 patients pédiatriques âgés de6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d’une étude clinique chez despatients atteints d’asthme intermittent comme suit :

· en granulés et en comprimés à croquer dosés à 4 mg chez1 038 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effetsindésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment(≥ 1/100, < 1/10) chez des patients traités par montélukast et avec uneincidence supérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans ont ététraités par montélukast pendant au moins trois mois, 338 pendant 6 mois ouplus, et 534 pendant 12 mois ou plus. Le traitement prolongé n’a pas nonplus modifié le profil de sécurité chez ces patients.

Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à2 ans n’a pas changé lors d’un traitement allant jusqu’à 3 mois.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur lemarché :

Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré à des patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mgpar jour pendant 22 semaines et dans des études à court terme, à despatients à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ,sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Lesdonnées cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil desécurité décrit chez les adultes et chez les enfants. Il n’a pas étérapporté d’effet indésirable dans la majorité des cas décrits desurdosage.

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdese­xerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentescellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Cesimportants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs descystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies respiratoires del'homme où ils induisent un effet bronchoconstric­teur, une augmentation de lasécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement deséosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast.L'ajout d'un bêta-2-mimétique a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, le montélukast aentraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphériquechez les adultes et les enfants.

Dans une autre étude, le traitement par montélukast a entraîné unediminution significative du taux d'éosinophiles dans les voies respiratoires(me­suré dans l'expectoration). Chez des patients adultes et pédiatriquesâgés de 2 à14 ans, le montélukast a diminué le taux d'éosinophiles dansle sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme,compa­rativement au placebo.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques (-26,1 %contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scoressymptoma­tiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plusimportante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-2-mimétiques : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administrationde béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés parl'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast aentraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines uneffet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec labéclométasone (pourcentage de changement par rapport au début de l'étudepour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement leVEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques: –28,28 % contre –43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone,chez un pourcentage élevé de patients traités par montélukast, il a étéobservé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patientstraités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMSde l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mnpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » (‑11,7 % contre +8,2 % par rapportaux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée sur le contrôle de l'asthme,chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger. Lemontélukast était non-inférieur à la fluticasone en termes d’augmentationdu pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatique de secours(critère primaire de l’étude). En moyenne, sur la période de traitement de12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d'un traitement symptomatiquede secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entreles deux groupes pour ce critère (‑2,8 % ; IC à 95 % = [-4,7 %; –0,9 %], était statistiquement significative (méthode des moindrescarrés), mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies. Lemontélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critèressecondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme aucours des 12 mois de traitement :

· La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, étaitde –0,02 L (IC à 95 % = [-0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennesdu VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage de la VEMSthéorique, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critère entre les deuxgroupes : –2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % = [-3,6 %; –0,7 %]) était significative (méthode des moindres carrés).

· Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminuéde 38,0 à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC à 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

· Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définiedans l'étude comme une période d’aggravation de l’asthme nécessitant soitune corticothérapie orale, soit une consultation non prévue chez le médecinou dans un service d'urgence, soit une hospitalisation) était de 32,2 % dansle groupe montélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, l’odds ratiomarquant une différence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ;(IC à 95 % = [1,04 ; 1,84]).

· Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC à 95 % = [2,9 ;11,7]) (méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez des adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % pour lemontélukast contre 32,40 % sous placebo ; temps de retour à une valeur deVEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre60,64 mi­nutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Uneréduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également étémise en évidence dans une étude à court terme menée chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 %contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 %du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvédans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heuresséparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative parrapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-2-mimétiques, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Avec les comprimés à croquer à 4 mg chez des patients pédiatriquesâgés de 2 à 5 ans à jeun, la Cmax a été observée deux heures aprèsadministra­tion. La Cmax moyenne est supérieure de 66 % et la Cmin moyenne estinférieure à celles observées chez l’adulte recevant le comprimé à10 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'étatd’équ­ilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Populations particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'a pas étémené d'études chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres biochimiques sanguins :ALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chezl’animal ont été une augmentation de la sécrétion salivaire, dessymptômes gastro-intestinaux, de selles molles et des perturbations ioniques.Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une expositionsys­témique > 17 fois celle observée à la dose utilisée en clinique. Chezles singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée àla dose utilisée en clinique). Dans des études effectuées chez l'animal, lemontélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproductionlors d'expositions systémiques > 24 fois celles observées à la doseutilisée en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a étémise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique > 69 fois celle observéeà la dose utilisée en clinique). Dans les études menées chez les lapins, ila été mis en évidence une incidence plus importante d'ossificatio­nincomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour uneexposition systémique > 24 fois celle observée à la dose utilisée enclinique. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chez l'animal, lemontélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m² et30 000 mg/m² chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette doseest équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chezl’adulte (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg)

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposéesaux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), laurilsulfate de sodium, hydroxypropyl­cellulose, oxyde defer rouge (E172), arôme cerise PHS-143671 : maltrodextrines (maïs) et amidonmodifié E1450 (maïs cireux), aspartam (E951), carboxyméthylamidon sodique(type A) (maïs), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. Conserver laplaquette dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en aluminium/aluminium :

Boîtes de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 625 0 5 : 7 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 389 626 7 3 : 14 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 389 627 3 4 : 15 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 389 629 6 3 : 20 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 389 630 4 5 : 28 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 389 631 0 6 : 30 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 394 729 5 9 : 50 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 394 730 3 1 : 60 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 394 732 6 0 : 90 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 573 856 1 3 : 98 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

· 34009 573 857 8 1 : 100 comprimés sous plaquette Alu/Alu.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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