MONTELUKAST ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Montélukast..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10,00 mg

Sous forme de montélukast sodique

Pour un comprimé pelliculé

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté, sodium : ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond et orangé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ZENTIVA est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta‑2‑mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n'apportent pasun contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour ces mêmes patients, chez quiMONTELUKAST ZENTIVA est indiqué pour l'asthme, MONTELUKAST ZENTIVA peut enmême temps apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergiquesai­sonnière.

MONTELUKAST ZENTIVA est également indiqué en traitement préventif del'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sansrhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de1 comprimé à 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST ZENTIVA sur les symptômes de l'asthmeapparaît dès le premier jour. MONTELUKAST ZENTIVA peut être pris avec ou sansaliments.

Informer les patients qu'ils doivent poursuivre leur traitement même sil'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation dessymptômes. MONTELUKAST ZENTIVA ne doit pas être utilisé de façonconcomitante avec d'autres médicaments contenant le même principe actif (lemontélukast).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés, lessujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatiquelégère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

La posologie est la même quel que soit le sexe du patient.

Administration de MONTELUKAST ZENTIVA avec les autres traitements del'asthme

MONTELUKAST ZENTIVA peut s'associer au traitement en cours de l'asthme.

Corticoïdes administrés par voie inhalée : MONTELUKAST ZENTIVA peut êtreajouté au traitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée etl'utilisation d'un béta-2-mimétique de courte durée d'action « à la demande» pour le traitement des symptômes n'apportent pas un contrôle suffisant dessymptômes. Le traitement par MONTELUKAST ZENTIVA ne doit pas se substituerbru­talement à la corticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4.).

Population pédiatrique

MONTELUKAST ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés demoins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKAST ZENTIVA chezles enfants de moins de 15 ans n’ont pas été établies.

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, des comprimés à croquer dosés à5 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, des comprimés à croquer dosés à4 mg sont disponibles.

Chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, des granulés dosés à 4 mgsont disponibles.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale n'estpas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir àdisposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicament destiné à lessoulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d'asthme, unbêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhaléedoit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessitéd'une consultation médicale rapide si les besoins en bêta‑2‑mimétiques àaction immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient àaugmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brutalement aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données permettant de démontrer qu'il est possible dediminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'untraitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques dont fait partie le montélukast, la survenue d'unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites'in­scrivant dans le syndrome de Churg‑Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique.

Ces cas ont , parfois été associés à la réduction ou de l'arrêt d'unecorticot­hérapie orale.

Bien qu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec lesantagonistes des récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent restervigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, de signes devascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complicationcar­diaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patientsdéveloppant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitementsad­ministrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autresanti‑in­flammatoires non‑stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant du montélukast (voir rubrique 4.8). Lespatients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évène­ments neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescriptions doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST ZENTIVA.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

MONTELUKAST ZENTIVA contient du sodium. Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme.Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukasta entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisépar les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, enparticulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante demontélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsquemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple: paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montelukast d’un facteur 4,4 fois. Aucunajustement de la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lorsde l’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil oud’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenircompte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

MONTELUKAST ZENTIVA ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST ZENTIVA ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Montélukast n’a aucun effet ou un effet négligeable, voire inexistant,sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou desétourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques commesuit :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus ;

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 400 patientsas­thmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant unerhinite allergique saisonnière ;

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfantsas­thmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chezdes patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidencesupérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chezles quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 anspour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci‑dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les donnéescliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécuritédécrit chez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effetindésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les évènements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements, et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montélukast.

Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable parvoie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes. Code ATC: R03DC03

Mécanisme d’action

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocyteset les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés detype I (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires del'Homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voiesaériennes) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (comme leséosinophiles et certaines cellules ciliées).

Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans la physiopathologiede l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés parles leucotriènes, comprennent la bronchoconstriction la sécrétion de mucus,la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles. Dans larhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés àpartir de la muqueuse nasale après une exposition allergénique aussi bien àla phase précoce qu'en phase tardive et sont associés aux symptômes de larhinite allergique. Lors des tests de provocation intranasale par lesleucotriènes cystéinés, une augmentation de la résistance des voiesaériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasale a été observée.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé labronchoconstric­tion induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Unebronchodila­tation a été observée dans les 2 heures suivant l'administrati­onorale de montélukast. L'ajout d'un bêta‑2‑agoniste a provoqué un effetadditif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement parmontélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par untest de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administrationde montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta‑2‑mimétique « à la demande »(‑26,1 % contre ‑4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique dumontélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l'étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 %; la consommation debêta-mimétique à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administrationde montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis enévidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début del'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 %; la consommation debêta‑2‑mimétiques « à la demande » : –28,28 %contre –43,89 %).

Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage depatients traités par montélukast, il a été observé une réponse cliniquesimilaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasoneil a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus parrapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée chez des patients asthmatiques adultes etadolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergiquesai­sonnière. Cette étude, a montré une amélioration statistiquemen­tsignificative du score symptomatique journalier de rhinite dans le groupe depatients traités par montélukast 10 mg administré une fois par jour comparéau placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est la moyenne du scoresymptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, derhinorrhée, d'éternuement, de démangeaison nasale) et du score symptomatique­nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultésd'en­dormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale de la rhiniteallergique par le patient et par le médecin a été significative­mentaméliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait pas pour objectifprincipal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta‑2‑mimétiques « à la demande » (‑11,7 % contre +8,2 % parrapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport auplacebo.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl'effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ;temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial :17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deuxétudes, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparantchaqu­e prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façonconcomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitementpar montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport auplacebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre ‑1,74 % par rapportaux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, ‑27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deuxheures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibili­téorale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato‑encépha­lique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D'après d'autresrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l'effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas eud'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild‑Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la doserecommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques dethéophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'apas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositionssys­témiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted'os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'aété observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrièreplacentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à5000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m²chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un hommeadulte d'un poids de 50 kg). Le montélukast ne s'est pas révéléphototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible,pour des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environl'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,lauril­sulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY Il Orange (alcool polyvinylique, talc, macrogol 4 000,dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 ou 200 compriméssous plaquettes (OPA/Alu‑PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 642 4 5 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 642 5 2 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 642 6 9 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 642 7 6 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 642 9 0 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 643 0 6 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 643 1 3 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 643 2 0 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 643 3 7 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 232 3 4 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 232 2 7 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 232 4 1 : 140 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 232 5 8 : 200 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 232 6 5 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 232 7 2 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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