MONTELUKAST ZENTIVA LAB 4 mg, granulés - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ZENTIVA LAB 4 mg, granulés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un sachet de granulés contient 4 mg de montélukast sous forme demontélukast sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés.

Solide, blanc, granuleux, grossier, fluide, homogène sans particulesétran­gères.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ZENTIVA LAB est indiqué en traitement additif chez les patientsâgés de 6 mois à 5 ans présentant un asthme persistant léger à modéréinsuffi­samment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui lesbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « àla demande » n’apportent pas un contrôle clinique suffisant del’asthme.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB peut également être une alternative auxcorticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ansprésentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crisesd’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dontl’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés estdémontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST ZENTIVA LAB est également indiqué en traitement préventif del’asthme induit par l’effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré à l’enfant sous la surveillanced’un adulte. Chez l’enfant de 6 mois à 5 ans, la posologie préconiséeest de 1 sachet de granulés à 4 mg par jour le soir. Il n’y a pas lieu deprévoir une adaptation posologique dans cette tranche d’âge. Les donnéesd'efficacité à partir d'essais cliniques réalisés chez l'enfant de 6 moisà 2 ans présentant un asthme persistant sont limitées. La réponse autraitement par le montélukast doit être évaluée après 2 à 4 semaines, letraitement doit être interrompu devant l'absence de réponse. MONTELUKASTZENTIVA LAB 4 mg, granulés ne doit pas être utilisé chez les enfants endessous de 6 mois.

Administration des granulés MONTELUKAST ZENTIVA LAB

Les granulés MONTELUKAST ZENTIVA LAB peuvent être administrés directementdans la bouche ou mélangés avec une cuillère de nourriture de préférencesemi-liquide froide ou à température ambiante (compote de pommes, glace,carottes et riz par exemple). Le sachet ne doit être ouvert qu’au moment dela prise. Après ouverture, la dose complète de granulés de MONTELUKASTZENTIVA LAB doit être administrée immédiatement (dans les 15 minutes).S’ils sont mélangés à de la nourriture, les granulés de MONTELUKASTZENTIVA LAB ne doivent pas être conservés en vue d'une administratio­nultérieure. Les granulés de MONTELUKAST ZENTIVA LAB ne sont pas destinés àêtre dissous dans du liquide. Cependant, des boissons peuvent être prisesaprès administration. Les granulés MONTELUKAST ZENTIVA LAB peuvent êtreadministrés sans tenir compte du moment de l'ingestion alimentaire.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique de MONTELUKAST ZENTIVA LAB sur les symptômes del’asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devront être informésqu’ils doivent poursuivre leur traitement même si l’asthme est stabilisé,ainsi que durant les périodes d’exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB utilisé comme une alternative à la corticothérapiepar voie inhalée à faibles doses dans l’asthme persistant léger

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L’utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants de 2 à 5 ans présentant un asthmepersistant léger et n’ayant pas présenté d’épisodes récents de crisesd’asthme sévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale etdont l’incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée estdémontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisépar des symptômes diurnes se manifestant plus d’une fois par semaine maismoins d’une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par moismais moins d’une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre lescrises. Si au cours du suivi le contrôle de l’asthme est jugé insuffisant(en général, dans le mois qui suit), l’utilisation d’un traitementanti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon unschéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l’asthme doit êtrerégulièrement évalué chez ces patients.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB utilisé comme traitement préventif de l’asthmeinduit par l’effort chez l’enfant de 2 à 5 ans

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite parl’effort peut être la manifestation prédominante d’un asthme persistantqui nécessite un traitement par corticoïdes inhalés. La réponse autraitement par le montélukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines.Si l’effet est insuffisant, un traitement complémentaire ou différent devraêtre envisagé.

Administration de MONTELUKAST ZENTIVA LAB avec les autres traitements del’asthme

Lorsque MONTELUKAST ZENTIVA LAB est utilisé en traitement additif auxcorticoïdes inhalés, il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutaleaux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour l’adulteet l’adolescent à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

MONTELUKAST ZENTIVA LAB 4 mg, granulés ne doit pas être utilisé chez lesenfants de moins de 6 mois. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKASTZENTIVA LAB 4 mg, granulés chez les enfants de moins de 6 mois n’ont pasété établies.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les enfantsde 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles en alternative auxgranulés pour les enfants de 2 à 5 ans.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les très jeunes enfants (6 mois à 2 ans), l’avis d’un pédiatreou d’un pneumologue est requis pour établir le diagnostic d’asthmepersistant.

Il conviendra d’avertir les patients que le montélukast par voie oralen’est pas destiné à traiter une crise d’asthme, et qu’ils doiventtoujours avoir à disposition dès la survenue d’une dyspnée, le médicamentdestiné à les soulager dans l’immédiat. En cas de dyspnée ou de crised’asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée parvoie inhalée doit être utilisé.

Les patients devront être informés de la nécessité d’une consultationmé­dicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate etde courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.

Il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n’existe pas de données démontrant qu’il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu’un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montelukast, la survenue d’unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites’in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’uneaggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/oude neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST ZENTIVA LAB (voir rubrique4.8). Les patients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST ZENTIVA LAB.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l’asthme.Les études d’interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn’ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L’administration de phénobarbital chez les sujets traités parmontélukast a entraîné une diminution d’environ 40 % de l’aire sous lacourbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukastest métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence estrequise, en particulier chez les enfants, lors de l’administrati­onconcomitante de montélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et2C9 comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d’une étudeclinique ayant pour objectif l’étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n’ont pas mis en évidenced’effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln’est pas attendu d’interactions pharmacocinétiques significatives lorsquele montélukast est utilisé en association à des médicaments métaboliséspar cette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montélukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustementde la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil oud’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenircompte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB ne sera utilisé au cours de l’allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST ZENTIVA LAB n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d’essais cliniques réaliséschez des patients présentant un asthme persistant :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adulteset adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à5 ans, et

· en granulés à 4 mg chez 175 enfants de 6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d’un essai clinique réaliséchez des patients présentant un asthme intermittent :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgésde 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputablesau médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1 /100 à < 1/10) chezdes patients traités par montélukast et avec une incidence supérieure àcelle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s’est pas modifiéchez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu’à2 ans pour des adultes et jusqu’à 12 mois pour des enfants de 6 à14 ans.

Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montélukastpendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s’est pas modifié non plus chezces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les enfants de 6 mois à2 ans ayant reçu un traitement allant jusqu'à 3 mois.

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d’organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l’asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mgpar jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Lesdonnées cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil desécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n’a pas été rapportéd’effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’unsurdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d’établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n’estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l’organisme notamment lesmastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques selient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans lesvoies aériennes respiratoires de l’Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montélukast.L’ajout d’un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l’administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d’éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd’éosinophiles mesuré dans l’expectoration. Chez les adultes et lesenfants et adolescents de 2 à 14 ans, le montélukast, comparé au placebo, adiminué le taux d’éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout enaméliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l’administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande »(-26,1 % contre –4,6 % par rapport aux valeurs initiales).L’a­mélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme aété significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l’effet clinique dumontélukast s’ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l’étude pour l’association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande : –8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl’administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois parjour administrés par l’intermédiaire d’une chambre d’inhalation),l’ad­ministration de montélukast a entraîné une réponse initiale plusrapide, bien qu’après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur enmoyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement parrapport au début de l’étude pour le montélukast contre la béclométasone,con­cernant respectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : –28,28 % contre –43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a étéobservé une amélioration du VEMS de l’ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu’environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioréla fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques «à la demande» (-11,7 % contre +8,2 % par rapport auxvaleurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l’efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur lecontrôle de l’asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthmepersistant léger. Sur le critère principal de l’étude, pourcentage de jourssans recours à un traitement symptomatique de secours, l’analyse desrésultats retrouve une non infériorité du montélukast par rapport à lafluticasone. En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, lepourcentage de jours sans utilisation d’un traitement symptomatique de secoursa augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deuxgroupes de –2,8 % (IC 95 % = [-4,7 % ; –0,9 %]) était statistiquemen­tsignificative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites denon-infériorité clinique prédéfinies.

Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré lescritères secondaires choisis dans l’étude pour évaluer le contrôle del’asthme au cours des 12 mois de traitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l’augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de –0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L ; 0,02 L]).

Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale,exprimées en pourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. Ladifférence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes : – 2,2 % parrapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 % ; – 0,7 %]) étaitsignificative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d’asthme (définiedans l’étude par la nécessité soit d’une corticothérapie orale, soitd’une consultation non prévue chez le médecin ou dans un serviced’urgence, soit d’une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupemontélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant unedifférence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC 95 % =[1,04 ; 1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l’étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans,contrôlée contre placebo, le montélukast 4 mg administré en une prise parjour a amélioré les paramètres utilisés pour l’évaluation du contrôle del’asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants(cor­ticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voieinhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pas d’autrestraite­ments.

Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris toux,sifflement, difficulté à respirer et limitation de l’activité) et nocturnespar rapport au placebo. Le montélukast a également permis la diminution de laconsommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » et le recours auxcorticoïdes administrés en cas d’aggravation de l’asthme, par rapport auplacebo. Les patients recevant le montélukast ont eu plus de jours sans asthmeque ceux sous placebo. L’effet du traitement a été obtenu dès lapremière prise.

Dans une étude de 12 mois contrôlée contre placebo, menée chez desenfants de 2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodesd’exa­cerbation, le montélukast 4 mg administré en une prise par jour adiminué de façon significative (p ≤ 0,01) le taux annuel d’épisodesd’e­xacerbation par rapport au placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le tauxd’épisodes d’exacerbation étant défini par ≥ 3 jours consécutifs avecdes symptômes diurnes nécessitant soit l’utilisation de bêta-2-mimétiquesou de corticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit une hospitalisation enraison de l’asthme. Le pourcentage annuel d’épisodes d’exacerbation­d’asthme a diminué de 31,9 % (IC 95 % = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgésde 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthmepersistant, le traitement par montélukast a été administré pendant 12 mois,soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours,chaque période débutant à l’apparition des symptômes d’un épisoded’asthme intermittent. Il n’a pas été observé de différencesig­nificative entre les patients traités par montélukast 4 mg et ceuxrecevant le placebo quant au nombre d’épisodes d’asthme aboutissant à unépisode d’exacerbation, défini comme nécessitant le recours à des soinsmédicaux tels qu’une visite non programmée chez un médecin, aux urgences ouà l’hôpital ou un traitement par corticoïde par voie orale, intraveineuseou intramusculaire.

L’efficacité du montélukast chez les enfants de 6 mois à 2 ans estbasée sur l’extrapolation de l’efficacité démontrée chez les patientsâgés de 2 ans et plus souffrant d’asthme, et sur la similarité desdonnées de pharmacocinétique, en supposant que l’évolution de la maladie,la physiopathologie et l’effet du médicament sont sensiblement identiquesentre ces populations.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l’effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les12 semaines de l’étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite parl’effort a également été mise en évidence dans une étude à court termemenée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d’aumoins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet,retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l’intervalle de24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l’aspirine recevant defaçon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative parrapport au placebo du contrôle de l’asthme (VEMS +8,55 % contre –1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, –27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmaxne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd’emploi et l’efficacité ont été établies lors d’études cliniquesdurant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l’heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmaxa été observée deux heuresaprès administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d’un comprimé à croquer à 4 mg chez desenfants de 2 à 5 ans, la Cmax a été atteinte deux heures aprèsadministra­tion. La moyenne des Cmaxest de 66 % supérieure à celle retrouvéechez les adultes après administration d’un comprimé à 10 mg alors que lamoyenne des Cminest inférieure.

Administrée à des adultes à jeun, la forme granulés 4 mg s’estmontrée bioéquivalente à la forme comprimés à croquer 4 mg. Chez lesenfants de 6 mois à 2 ans, la Cmaxétait atteinte 2 heures aprèsadministration de la forme granulés à 4 mg. La Cmaxétait près de 2 foisplus élevée que chez les adultes recevant un comprimé à 10 mg. Laco-administration de compote de pommes ou d’un repas standard riche engraisses n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique du montélukast en granulés comme l’ont montré lesmesures des aires sous courbes des concentrations plasmatiques (ASC) mesurées :1225,7 vs 1223,1 ng.h/mL, respectivement avec et sans compote, et 1191,8 vs1148­,5 ng.h/mL, respectivement avec et sans repas standard riche engraisses.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent jouer un rôlemineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pas mis enévidence de modification des variables pharmacocinétiques chez les volontairessains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D’après des résultatsobtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentration­splasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P4503A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effetthérape­utique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl’adulte sain. Après l’administration orale d’une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas eud’études réalisées chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n’estdisponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère(score de Child-Pugh > 9).

L’administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois ladose recommandée chez l’adulte) a entraîné une diminution des tauxplasmatiques de théophylline. Cet effet n’a pas été observé à laposologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l’animal, il a été observédes modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins :transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a étéégalement observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l’apparitionde symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques.Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une expositionsys­témique > 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez lessinges, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jou­r(correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée àla dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l’animal, lemontélukast n’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproductionlors d’expositions systémiques allant jusqu’à 24 fois celles observéesà la dose thérapeutique en clinique.

Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dansdes études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une expositionsys­témique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique enclinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidenceune incidence plus importante d’ossification incomplète dans le groupetraité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 foissupérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine.Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Chez l’animal, lemontélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n’est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu’à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d’un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s’est pas révélé phototoxique chez les sourisexposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allantjusqu’à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l’expositionsys­témique).

Le montélukast ne s’est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s’est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), hyprolose (E463), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 20, 28 et 30 sachets (polyéthylène/a­luminium/poly­ester).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 197 0 1 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Po­lyester) :boîte de 7 sachets

· 34009 266 199 3 0 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Po­lyester) :boîte de 20 sachets

· 34009 266 202 4 0 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Po­lyester) :boîte de 28 sachets

· 34009 266 203 0 1 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Po­lyester) :boîte de 30 sachets

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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