MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 20 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 20 mg/ml, solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 20 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de morphine...............................................................................................................20,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 1 ml contient 20 mg de chlorhydrate de morphine.

Une ampoule de 10 ml contient 200 mg de chlorhydrate de morphine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible.

4.2. Posologie et mode d'administration

La relation dose-efficacité-tolérance est très variable d'un patient àl'autre. Il est donc important d'évaluer fréquemment l'efficacité et latolérance, et d'adapter la posologie progressivement en fonction des besoins dupatient. Il n'y a pas de dose maximale, tant que les effets indésirablespeuvent être contrôlés.

La voie intramusculaire n'est pas recommandée car elle est douloureuse et neprésente pas d'avantage cinétique par rapport à la voie sous-cutanée.

Les voies péridurale, intrathécale et intraventriculaire,nécessitent que:

· la morphine utilisée soit SANS CONSERVATEUR,

· la solution soit FILTREE AVANT L'INJECTION à travers un filtre de0,22 μm (pour prévenir une éventuelle contamination particulaire suite àl'ouverture de l'ampoule).

Ordre d'équivalence des doses selon la voie d'administration, à titreindicatif:

Voie orale	Sous-cutanée	Intra-veineuse	Péridurale	Intrathécale
1 mg	1/2 à 1/3 mg	1/2 à 1/3 mg	1/10 à 1/20 mg	1/50 à 1/200 mg

L'administration simultanée de morphine par deux voies d'administrationdifférentes est à éviter car elle expose à un risque de surdosage en raisondes différences cinétiques entre les différentes voies d'administration.

Traitement des douleurs aiguës (notamment post-opératoires):

· Voies intra-veineuse et sous-cutanée:Chez l'adulte, la morphine est leplus souvent administrée par voie intra-veineuse de manière fractionnée(«par titration»), à la dose de 1 à 3 mg (en fonction du terrain,principalement de l'âge du patient), toutes les 10 min environ, jusqu'àobtention d'une analgésie satisfaisante (ou apparition d'effet indésirable) etavec surveillance continuelle du patient. Si un traitement relais s'avèrenécessaire, il peut être fait appel soit à des injections sous-cutanées de5 à 10 mg toutes les 4 à 6 heures, soit à une analgésie autocontrôléepar voie intra-veineuse avec des bolus de 0,5 à 1 mg suivi d'une périodesans injection possible («période réfractaire») d'environ 10 minutes. Lamorphine en perfusion intra-veineuse (1 à 5 mg/h) est habituellementréservée à des patients en ventilation contrôlée en service deréanimation.Chez l'enfant; la morphine est le plus souvent administrée parvoie intra-veineuse de manière fractionnée («par titration»). Une doseinitiale de 0,025 à 0,1 mg/kg (en fonction du terrain, principalement del'âge du patient) est suivie, si besoin, de bolus d'environ 0,025 mg/kg toutesles 5 à 10 minutes, jusqu'à obtention d'une analgésie satisfaisante (ouapparition d'effet indésirable) et avec surveillance continuelle du patient. Siun traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel à uneperfusion intra-veineuse continue de 0,01 à 0,02 mg/kg/h sous surveillance ensalle de réveil ou en soins intensifs. L'analgésie autocontrôlée par voieintra-veineuse peut être réalisable à partir de 6 ans, les bolus sont de0,015 à 0,02 mg/kg, suivis d'une période sans injection possible («périoderéfractaire») de 10 à 15 minutes. Il peut y être associé une dosecontinue de 0,005 à 0,02 mg/kg/h. En raison de son caractère douloureux, lavoie sous-cutanée n'est pas recommandée chez l'enfant.

· Voie péridurale:Chez l'adulte; 2 à 6 mg toutes les 12 à24 heures.Chez l'enfant; 0,03 à 0,05 mg/kg, à renouveler si besoin enfonction de la surveillance clinique après 12 à 24 heures.

· Voie intrathécale:Chez l'adulte; 0,1 à 0,2 mg toutes les 12 à24 heures.

Traitement des douleurs chroniques (notamment d'origine cancéreuse):

Doses initiales en fonction de la voie d'administration

Rapportées au poids, les doses chez l'enfant et chez l'adulte sontéquivalentes.

· Voie sous-cutanée: Chez les patients n'ayant pas de traitement préalablepar de la morphine orale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,5 mg/kg/j(classiquement 30 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence(plutôt qu'en injections itératives toutes les quatre à six heures). Chez lespatients recevant auparavant de la morphine par voie orale, la posologieinitiale quotidienne sera la moitié de la dose orale administrée. Si laposologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée à uneposologie supérieure (Voir adaptation posologique).

· Voie intraveineuse: Chez les patients n'ayant pas de traitement préalablepar de la morphine orale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,3 mg/kg/j(classiquement 20 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence.Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera le tiers de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique). Chez les patientsprésentant des douleurs d'intensité variable dans la journée, il est possibled'utiliser un système d'analgésie contrôlée par le patient; une perfusioncontinue (à la posologie habituelle) sera associée à des bolusauto-administrables, équivalent à environ une heure de perfusion. Chaque bolussera suivi d'une période sans injection possible («période réfractaire») de10 minutes minimum.

· Voie péridurale, intrathécale et intraventriculaire: Au cours desdouleurs chroniques, il sera fait appel à ces voies lorsque les autres modesd'administration sont responsables d'effets indésirables inacceptables

A titre indicatif:

· la posologie quotidienne initiale par voie péridurale, répartie en uneou deux injections, est d'environ 1/10éme de la posologie parentérale,

· la posologie quotidienne initiale par voie intrathécale, répartie en uneou deux injections, est 1/100éme de la posologie parentérale,

· la voie intraventriculaire est exceptionnellement utilisée, par certainsspécialistes (la posologie de départ est de l'ordre de 0,1 à0,2 mg/24h).

Adaptation posologique

Fréquence de l'évaluation (degré de soulagement de la douleur, présenced'effet indésirable).

Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Lepatient doit donc être vu de manière rapprochée principalement àl'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée.

Augmentation de la posologie

Si la douleur n'est pas contrôlée, il convient d'augmenter la posologiequotidienne de morphine d'environ 30 à 50 %.

Dans ce processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieuretant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilationartificielle),

· insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie),

· en aigu : traumatisme crânien et hypertension intracrânienne enl'absence de ventilation contrôlée,

· épilepsie non contrôlée,

· associations avec la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine et lanaltrexone (voir rubrique 4.5),

· allaitement, en cas d'instauration ou de poursuite après la naissanced'un traitement au long cours.

Contre-indications liées aux voies péridurale, intrathécale etintraventiculaire :

· trouble de l'hémostase au moment de la réalisation de l'acte,

· infections locales cutanées, régionales ou générales, enévolution,

· hypertension intracrânienne évolutive.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

En raison de sa concentration, la présentation en ampoule de 10 ml estdestinée à des patients en cours de traitement morphinique etparticulièrement adaptée aux techniques d'administration continue chezl'adulte.

Dans le contexte du traitement de la douleur, l'augmentation des doses, mêmesi celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processusd'accoutumance.

Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemmentl'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin enanalgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu, en dehors de sonutilisation dans le traitement de la douleur, à une utilisation détournée(mésusage): dépendance physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsiqu'une tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrationsrépétées.

Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent toutefois pas laprescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de ladouleur.

En fonction de la durée du traitement, de la dose administrée et del'évolution de la douleur, l'arrêt de la morphine pourra être réalisé demanière progressive pour éviter un syndrome de sevrage. Le syndrome de sevrageest caractérisé par les symptômes suivants: anxiété, irritabilité,frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée,nausée, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies.

L'utilisation de morphine injectable doit s'accompagner d'une surveillance del'intensité de la douleur, de la vigilance et de la fonction respiratoire, demanière d'autant plus rapprochée qu'il s'agit d'une douleur aiguë, quel'instauration du traitement est récente et que la voie est centrale. Lasomnolence constitue un signe d'appel de décompensation respiratoire.

En cas de dilution, une solution isotonique doit être utilisée.

Précautions d'emploi

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants:

Hypovolémie :

En cas d'hypovolémie, la morphine peut induire un collapsus. L'hypovolémiesera donc corrigée avant l'administration de morphine.

Insuffisance rénale :

L'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif,impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par lasuite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration àl'état clinique.

Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément :

Il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats dutraitement appliqué.

Chez l'insuffisant respiratoire :

La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolenceconstitue un signe d'appel d'une décompensation.

Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitementsantalgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorisel'apparition brutale d'une insuffisance respiratoire.

Chez l'insuffisant hépatique :

L'administration de morphine doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique.

Chez les personnes âgées et très âgées :

Leur sensibilité particulière aux effets antalgiques mais aussi aux effetsindésirables centraux (confusion) ou digestifs, associée à une baissephysiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en réduisantnotamment la posologie initiale de moitié.

Une pathologie urétro-prostatique ou vésicale, fréquente dans cettepopulation, expose au risque de rétention urinaire.

Les co-prescriptions de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avecun effet anti-cholinergique augmentent la survenue d'effets indésirables.

Constipation :

Il est impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif avant demettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connude la morphine. Un traitement préventif doit être systématiquementprescrit.

Chez le nourrisson, surtout avant trois mois :

Les effets de la morphine sont plus intenses et prolongés par défaut dematuration de son métabolisme. Les doses initiales doivent être réduites. Lasurveillance se fera en unité de soins intensifs pour le traitement desdouleurs aiguës. L'instauration d'un traitement chronique doit se faire soussurveillance hospitalière.

Hypertension intracrânienne :

En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de lamorphine au cours des douleurs chroniques devra être prudente.

Troubles mictionnels:

Il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine principalement avecles voies intrathécale et péridurale.

Sportifs :

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur laliste des substances dopantes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine,pentazocine)

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif, par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations déconseillées

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Rifampicine

Diminution des concentrations et de l'efficacité de la morphine et de sonmétabolite actif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lamorphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes

Alfentanil, codéine, dextromoramide, dextropropoxyphène, dihydrocodéine,fentanyl, oxycodone, pethidine, phénopéridine, remifentanil, sufentanil,tramadol

+ Antitussifs morphine-like

Dextrométorphane, noscapine, pholcodine

+ Antitussifs morphiniques vrais

Codéine, éthylmorphine

+ Barbituriques

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence un effettératogène de la morphine.

En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'est apparuà ce jour. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient devérifier l'absence de risque.

Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendantl'accouchement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chezle nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique demorphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origined'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Dans ces conditions d'utilisation,une surveillance néonatale sera envisagée.

En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut êtreprescrite si besoin au cours de la grossesse.

Allaitement

· une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né,

· en cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendremomentanément l'allaitement,

· en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitementau long cours, l'allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la baisse possible de vigilance induite par ce médicament,l'attention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule età l'utilisation d'une machine, principalement à l'instauration du traitementet en cas d'association avec d'autres dépresseurs du système nerveuxcentral.

4.8. Effets indésirables

Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation dutraitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sontrapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit fairerechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation en revanche necède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles etnécessitent d'être traités.

On peut également noter :

· sédation, excitation, cauchemars, plus spécialement chez le sujet âgé,avec éventuellement hallucinations;

· dépression respiratoire avec au maximum apnée ;

· augmentation de la pression intracrânienne, qu'il convient de traiterdans un premier temps ;

· dysurie et rétention urinaire en cas d'adénome prostatique ou desténose urétrale ;

· sècheresse de la bouche ;

· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire, évocateur d'unspasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patientscholécystectomisés ;

· syndrome de sevrage à l'arrêt brutal de ce médicament: bâillements,anxiété, irritabilité, insomnie, frissons, mydriase, bouffées de chaleur,sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, anorexie, crampesabdominales, diarrhées, myalgies, arthralgies ;

· chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux, risque exceptionneld'apparition de myoclonies en cas de surdosage ou d'augmentation trop rapide desdoses ;

· réactions anaphylactoïdes (attribuées à une libération d’histamine)ou plus rarement anaphylactiques, pouvant se manifester par des boufféesvasomotrices, un prurit, une éruption cutanée pouvant être urticarienne et/ouune hypotension artérielle. Des cas de collapsus cardio-vasculaire avec étatde choc ont également été rapportés ;

· des cas de dermatites de contact ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'unedécompensation respiratoire.

Myosis extrême, hypotension, hypothermie, coma sont égalementobservés.

Conduite d'urgence

· Arrêt de la morphine en cours.

· Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoireen service spécialisé.

· Traitement spécifique par la naloxone: mise en place d'une voie d'abordavec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition dessymptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANALGESIQUE OPIOIDE

Code ATC: N02AA01

(N: système nerveux central)

Action sur le système nerveux central

La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peutagir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et leterrain, sédation ou excitation.

Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dèsles doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseursrespiratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique.L'action de la morphine sur le centre du vomissement, (via la zonechémo-réceptrice, stimulable notamment par la douleur, et le centrecochléo-vestibulaire), et sur la vidange gastrique (cf. infra) lui confère despropriétés émétisantes variables.

La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.

Action sur le muscle lisse

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinaleset augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme dessphincters (pylore, valvule iléo-cæcale, sphincter anal, sphincter d'Oddi,sphincter vésical).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Résorption

La résorption sanguine par voie péridurale (plexus veineux important) estplus rapide que par la voie intrathécale (petits capillaires médullaires),d'où une action analgésique plus longue par voie intrathécale. Par voiepéridurale et intrathécale, la diffusion supraspinale est retardée.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie sous-cutanée est de 50 %.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie intraveineuse est de 30 %.

Distribution

Après résorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans laproportion de 30 %.

La morphine traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta.

Métabolisme

La morphine est métabolisée de façon importante en dérivésglucuronoconjugués qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronideet la normorphine sont deux métabolites actifs de la substance-mère.

Elimination

La demi-vie plasmatique de la morphine est variable (2 à 6 heures).

L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement parvoie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre les solutionsde morphine et le 5 fluorouracile (apparition de précipités).

Les solutions de morphine ne doivent pas être mélangées avec des solutionsalcalines ou des solutions iodées, l’aminophylline, l’héparine, le sel dechlorothiazide, les sels de méticilline, les sels de nitrofurantoïne

Il est déconseillé de mélanger les solutions de morphine avec d’autressolutions ou médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution: le produit doit être utiliséimmédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule bouteille (verre de type I); boîte de 7, 10, 50 ou100 ampoules.

10 ml en ampoule bouteille (verre de type I); boîte de 1, 7, 10, 14, 28,50 ou 100 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mode d'emploi pour l'ouverture des ampoules:

L'ampoule est prélimée en un point de l'étranglement. La tache coloréepermet l'orientation de celle-ci. Saisir l'ampoule, le point coloré dirigévers soi. L'ampoule s'ouvre facilement en plaçant le pouce sur le point coloréet en exerçant une flexion du haut vers le bas.

Utiliser immédiatement après rupture de l'enveloppe de verre.

Ne pas conserver une ampoule déjà entamée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Laboratoire AGUETTANT

1, rue Alexander Fleming

69007 Lyon Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 369 062–0: 1 ml en ampoule (verre); boîte de 7.

· 369 063–7: 1 ml en ampoule (verre); boîte de 10.

· 566 951–2: 1 ml en ampoule (verre); boîte de 50.

· 566 361–0: 1 ml en ampoule (verre); boîte de 100.

· 369 066–6: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 1.

· 369 067–2: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 7.

· 369 068–9: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 10.

· 369 069–5: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 14.

· 369 070–3: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 28.

· 566 362–7: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 50.

· 566 363–3: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE