MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 40 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 40 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demorphine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......40,0 mg

Pour 1 mL de solution injectable.

Une ampoule de 10 ml contient 400 mg de chlorhydrate de morphine.

Excipient(s) à effet notoire : sodium

Chaque mL de solution injectable contient 1,57 mg de sodium équivalent à0,07 mmol. Une ampoule de 10 mL contient 15,7 mg de sodium, équivalent à0,7 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible,devant être traitées par une administration continue de morphine à l'aide dedispositifs médicaux.

4.2. Posologie et mode d'administration

La relation dose-efficacité-tolérance est très variable d'un patient àl'autre. Il est donc important d'évaluer fréquemment l'efficacité et latolérance, et d'adapter la posologie progressivement en fonction des besoins dupatient. Il n'y a pas de dose maximale, tant que les effets indésirablespeuvent être contrôlés.

La voie intramusculaire n'est pas recommandée car elle est douloureuse et neprésente pas d'avantage cinétique par rapport à la voie sous-cutanée.

Ordre d'équivalence des doses selon la voie d'administration, à titreindicatif :

L'administration simultanée de morphine par deux voies d'administrati­ondifférentes est à éviter, car elle expose à un risque de surdosage en raisondes différences cinétiques entre les différentes voies d'administration.

Du fait de la quantité de morphine contenue dans une ampoule, cetteprésentation n'est pas adaptée aux injections péridurale, intrathécale ouintraventri­culaire, ni aux injections uniques par voie intraveineuse ousous-cutanée.

Voies intra-veineuse et sous-cutanée:

Chez l'adulte, la morphine est le plus souvent administrée par voieintra-veineuse de manière fractionnée («par titration»), à la dose de 1 à3 mg (en fonction du terrain, principalement de l'âge du patient), toutes les10 min environ, jusqu'à obtention d'une analgésie satisfaisante (ouapparition d'effet indésirable) et avec surveillance continuelle dupatient.

Si un traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel soità des injections sous-cutanées de 5 à 10 mg toutes les 4 à 6 heures,soit à une analgésie autocontrôlée par voie intra-veineuse avec des bolus de0,5 à 1 mg suivi d'une période sans injection possible («périoderéfrac­taire») d'environ 10 minutes.

La morphine en perfusion intra-veineuse (1 à 5 mg/h) est habituellemen­tréservée à des patients en ventilation contrôlée en service deréanimation.

Population pédiatrique : La morphine est le plus souvent administrée parvoie intra-veineuse de manière fractionnée («par titration»). Une doseinitiale de 0,025 à 0,1 mg/kg (en fonction du terrain, principalement del'âge du patient) est suivie, si besoin, de bolus d'environ 0,025 mg/kg toutesles 5 à 10 minutes, jusqu'à obtention d'une analgésie satisfaisante (ouapparition d'effet indésirable) et avec surveillance continuelle dupatient.

Si un traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel à uneperfusion intra-veineuse continue de 0,01 à 0,02 mg/kg/h sous surveillance ensalle de réveil ou en soins intensifs.

L'analgésie autocontrôlée par voie intra-veineuse peut être réalisableà partir de 6 ans, les bolus sont de 0,015 à 0,02 mg/kg, suivis d'unepériode sans injection possible («période réfractaire») de 10 à15 minutes. Il peut y être associé une dose continue de 0,005 à0,02 m­g/kg/h.

En raison de son caractère douloureux, la voie sous-cutanée n'est pasrecommandée chez l'enfant.

Doses initiales en fonction de la voie d'administration

Rapportées au poids, les doses chez l'enfant et chez l'adulte sontéquivalentes.

Voie sous-cutanée :

Chez les patients n'ayant pas de traitement préalable par de la morphineorale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,5 mg/kg/j (classiquement30 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence (plutôt qu'eninjections itératives toutes les quatre à six heures).

Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera la moitié de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique).

Voie intraveineuse :

Chez les patients n'ayant pas de traitement préalable par de la morphineorale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,3 mg/kg/j (classiquement20 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence.

Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera le tiers de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique).

Chez les patients présentant des douleurs d'intensité variable dans lajournée, il est possible d'utiliser un système d'analgésie contrôlée par lepatient; une perfusion continue (à la posologie habituelle) sera associée àdes bolus auto-administrables, équivalent à environ une heure de perfusion.Chaque bolus sera suivi d'une période sans injection possible («périoderéfrac­taire») de 10 minutes minimum.

Fréquence de l'évaluation (degré de soulagement de la douleur, présenced'effet indésirable).

Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Lepatient doit donc être vu de manière rapprochée principalement àl'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée.

Augmentation de la posologie

Si la douleur n'est pas contrôlée, il convient d'augmenter la posologiequoti­dienne de morphine d'environ 30 à 50 %.

Dans ce processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieuretant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.

L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes peutprécipiter un syndrome de sevrage. Par conséquent, il convient de réduireprogres­sivement la dose avant d’interrompre le traitement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilationar­tificielle),

· insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie),

· en aigu: traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l'absencede ventilation contrôlée,

· épilepsie non contrôlée,

· associations avec les morphiniques agonistes-antagonistes, lesmorphiniques antagonistes partiels et l’oxybate de sodium (voirrubrique 4.5),

· allaitement, en cas d'instauration ou de poursuite après la naissanced'un traitement au long cours.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Cette présentation n’est pas adaptée à l’injection péridurale,in­trathécale, intraventriculaire, ni aux injections uniques par voiesous-cutanée ou intraveineuse.

En raison de sa concentration, la présentation en ampoule de 10 ml estdestinée à des patients en cours de traitement morphinique etparticulièrement adaptée aux techniques d'administration continue chezl'adulte.

Dans le contexte du traitement de la douleur, l'augmentation des doses, mêmesi celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processusd'ac­coutumance.

Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemmentl'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin enanalgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu, en dehors de sonutilisation dans le traitement de la douleur, à une utilisation détournée(mésu­sage): dépendance physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsiqu'une tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrati­onsrépétées.

La morphine présente un risque d’abus similaire à celui des autrespuissants opioïdes agonistes et doit être utilisée avec précaution chez lespatients présentant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent toutefois pas laprescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de ladouleur.

Dépendance et syndrome de sevrage

L’utilisation d’analgésiques opioïdes peut être associée audéveloppement d’une dépendance ou d’une tolérance physique et/oupsychologique. Plus l’utilisation du médicament est longue, plus le risqueaugmente. De même, des doses plus élevées augmentent le risque encouru. Ilest possible de réduire au maximum les symptômes en ajustant la dose ou laforme pharmaceutique et en procédant à un sevrage progressif de la morphine.Pour les symptômes individuels, voir la rubrique 4.8.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une nouvelle augmentation de la dosede morphine peut survenir, notamment à des doses élevées. Une réduction dela dose de morphine ou un changement d’opioïde peut s’avérernécessaire.

L'utilisation de morphine injectable doit s'accompagner d'une surveillance del'intensité de la douleur, de la vigilance et de la fonction respiratoire, demanière d'autant plus rapprochée qu'il s'agit d'une douleur aiguë, quel'instauration du traitement est récente et que la voie est centrale. Lasomnolence constitue un signe d'appel de décompensation respiratoire.

En cas de dilution, une solution isotonique doit être utilisée.

Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par larifampicine. Il convient de surveiller l’effet analgésique de la morphine etd’ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement parrifampicine.

Syndrome thoracique aigu (STA) chez les patients présentant unedrépanocytose

En raison d’une possible association entre le STA et l’utilisation demorphine chez les patients présentant une drépanocytose recevant un traitementpar morphine lors d’une crise vaso-occlusive, les patients concernés doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite visant à détecter les symptômesde STA.

Insuffisance surrénale

Les analgésiques opioïdes peuvent entraîner une insuffisance surrénaleréversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution parglucocorti­coïdes. Les symptômes d’insuffisance surrénale peuvent comprendreles symptômes suivants: nausée, vomissements, perte d’appétit, fatigue,faiblesse, sensations vertigineuses et pression artérielle basse.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L’utilisation à long terme d’analgésiques opioïdes peut êtreassociée à une diminution des niveaux d’hormones sexuelles et à uneaugmentation de la prolactine. Les symptômes incluent les événementssuivants: diminution de la libido, impuissance et aménorrhée.

Risque lié à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés:

L’utilisation concomitante de MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 40 mg/mL,solution injectable et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou lesmédicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépressionres­piratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescriptioncon­comitante de ces sédatifs devrait être réservée aux patients pourlesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Si la décisionde prescrire MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 40 mg/mL, solution injectable demanière concomitante avec des sédatifs est prise, il convient d’utiliser ladose efficace la plus faible, et la durée du traitement doit être aussi courteque possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedétecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation.À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurssoignants des symptômes à surveiller (voir la rubrique 4.5).

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a étéobservée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12et morphine (voir rubrique 4.5).

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants:

Hypovolémie :

En cas d'hypovolémie, la morphine peut induire un collapsus. L'hypovolémiesera donc corrigée avant l'administration de morphine.

Insuffisance rénale :

L'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif,impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par lasuite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration àl'état clinique.

Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément :

Il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats dutraitement appliqué.

Chez l'insuffisant respiratoire :

La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolenceconstitue un signe d'appel d'une décompensation.

Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitementsan­talgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorisel'appa­rition brutale d'une insuffisance respiratoire.

Chez l'insuffisant hépatique :

L'administration de morphine doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique.

Chez les personnes âgées et très âgées :

Leur sensibilité particulière aux effets antalgiques mais aussi aux effetsindésirables centraux (confusion) ou digestifs, associée à une baissephysiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en réduisantnotamment la posologie initiale de moitié.

Une pathologie urétro-prostatique ou vésicale, fréquente dans cettepopulation, expose au risque de rétention urinaire.

Les co-prescriptions de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avecun effet anti-cholinergique augmentent la survenue d'effets indésirables.

Constipation :

Il est impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif avant demettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connude la morphine. Un traitement préventif doit être systématiquemen­tprescrit.

Chez le nourrisson, surtout avant trois mois :

Les effets de la morphine sont plus intenses et prolongés par défaut dematuration de son métabolisme. Les doses initiales doivent être réduites. Lasurveillance se fera en unité de soins intensifs pour le traitement desdouleurs aiguës. L'instauration d'un traitement chronique doit se faire soussurveillance hospitalière.

Hypertension intracrânienne :

En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de lamorphine au cours des douleurs chroniques devra être prudente.

Troubles mictionnels:

Il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine principalement avecles voies intrathécale et péridurale.

Sportifs :

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur laliste des substances dopantes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine)

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif, par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone)

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphineet de son métabolite actif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lamorphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison del’effet cumulatif dépresseur du SNC. Il convient de limiter tant la dose quela durée de l’utilisation concomitante (voir la rubrique 4.4).

+ Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire parinhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteintsdu syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut êtreliée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique auxautres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, lesdonnées indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteursde P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur de P2Y12(voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu,chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibitionrapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 parvoie parentérale peut être envisagée.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine,dihydro­codéine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, pethidine, remifentanil,su­fentanil, tapentadol, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrométorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence un effettératogène de la morphine.

En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'est apparuà ce jour.

Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifierl'absence de risque.

Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendantl'accou­chement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chezle nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique demorphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origined'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Les nouveau-nés dont la mère areçu des analgésiques opioïdes en cours de grossesse doivent faire l’objetd’une surveillance afin de détecter les signes de syndrome de sevragenéonatal. Le traitement peut inclure l’utilisation d’un opioïde et dessoins de support.

En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut êtreprescrite si besoin au cours de la grossesse.

· une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né,

· en cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendremomen­tanément l'allaitement,

· en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitementau long cours, l'allaitement est contre-indiqué.

Il ressort des études effectuées chez l’animal que la morphine peutréduire la fertilité (voir la rubrique 5.3 «Données de sécuritéprécli­nique»).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la baisse possible de vigilance induite par ce médicament,l'at­tention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule età l'utilisation d'une machine, principalement à l'instauration du traitementet en cas d'association avec d'autres dépresseurs du système nerveuxcentral.

4.8. Effets indésirables

Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation dutraitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sontrapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit fairerechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation en revanche necède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles etnécessitent d'être traités.

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous ont été observéespendant des études cliniques et/ou après commercialisation et sont basées surdes données issues d’essais cliniques et classifiées par classe de systèmed’organe MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pharmacodépendance et syndrome de sevrage

L’utilisation d’analgésiques opioïdes peut être associée audéveloppement d’une dépendance ou d’une tolérance physique et/oupsychologique. L’interruption soudaine de l’administration d’opioïdes oul’administration d’antagonistes opioïdes peut précipiter un syndrome desevrage. Ce syndrome peut également survenir entre deux doses. Pour la prise encharge, voir la rubrique 4.4.

Les symptômes physiologiques de sevrage comprennent les symptômes suivants:courba­tures, tremblements, syndrome des jambes sans repos, diarrhée, coliqueabdominale, nausée, symptômes semblables à ceux de la grippe, tachycardie etmydriase. Les symptômes psychologiques comprennent les symptômes suivants:humeur dysphorique, anxiété et irritabilité. Dans le cadre de lapharmacodépen­dance, un «état de manque» est souvent présent.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'unedécompensation respiratoire.

Myosis extrême, hypotension, hypothermie, rhabdomyolyse, insuffisancerénale, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire, coma et pneumonied’as­piration sont également observés. Le décès peut survenir des suitesd’une insuffisance respiratoire.

· Arrêt de la morphine en cours.

· Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoireen service spécialisé.

· Traitement spécifique par la naloxone: mise en place d'une voie d'abordavec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition dessymptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALGESIQUE OPIOIDE, code ATC : N02AA01 (N:système nerveux central).

La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peutagir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et leterrain, sédation ou excitation.

Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dèsles doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseursres­piratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique.L'action de la morphine sur le centre du vomissement, (via la zonechémo-réceptrice, stimulable notamment par la douleur, et le centrecochléo-vestibulaire), et sur la vidange gastrique (cf. infra) lui confère despropriétés émétisantes variables.

La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinaleset augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme dessphincters (pylore, valvule iléo-cæcale, sphincter anal, sphincter d'Oddi,sphincter vésical).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption sanguine par voie péridurale (plexus veineux important) estplus rapide que par la voie intrathécale (petits capillaires médullaires),d'où une action analgésique plus longue par voie intrathécale. Par voiespéridurale et intrathécale, la diffusion supraspinale est retardée.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie sous-cutanée est de 50 %.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie intraveineuse est de 30 %.

Après résorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans laproportion de 30 %. La morphine traverse la barrière hématoencéphalique etle placenta.

La morphine est métabolisée de façon importante en dérivésglucuro­noconjugués qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronideet la normorphine sont deux métabolites actifs de la substance-mère.

La demi-vie plasmatique de la morphine est variable (2 à 6 heures).

L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement parvoie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rats mâles, une diminution de la fertilité et des dommageschromo­somiques dans les gamètes ont été signalés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physicochimique (formation de précipités) a étédémontrée entre les solutions de sulfate de morphine et le 5-fluorouracil.

Les solutions de morphine ne doivent pas être mélangées avec des solutionsalcalines ou des solutions iodées, l’aminophylline, l’héparine, le sel dechlorothiazide, les sels de méticilline, les sels de nitrofurantoïne

Il est déconseillé de mélanger les solutions de morphine avec d’autressolutions ou médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule bouteille (verre type I); boîte de 1, 7, 10, 14, 28,50 ou 100.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mode d'emploi pour l'ouverture des ampoules:

L'ampoule est prélimée en un point de l'étranglement. La tache coloréepermet l'orientation de celle-ci. Saisir l'ampoule, le point coloré dirigévers soi. L'ampoule s'ouvre facilement en plaçant le pouce sur le point coloréet en exerçant une flexion du haut vers le bas.

Utiliser immédiatement après rupture de l'enveloppe de verre.

Ne pas conserver une ampoule déjà entamée.

Une légère coloration jaune de la solution ne modifie ni la qualité nil'efficacité du médicament.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 055 4 2 : 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 1.

· 34009 369 056 0 3 : 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 7.

· 34009 369 057 7 1: 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 10.

· 34009 369 058 3 2 : 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 14.

· 34009 369 060 8 2 : 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 28.

· 34009 566 359 6 2 : 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 50.

· 34009 566 360 4 4 : 10 ml en ampoule bouteille (verre); boîtede 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant

Prescription limitée à 7 ou 28 jours en cas d'administration à l'aide desystèmes actifs pour perfusion

Prescription sur ordonnances sécurisées.

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