Résumé des caractéristiques - MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 40 mg/ml, solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MORPHINE (CHLORHYDRATE) RENAUDIN 40 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de morphine...................................................................................................................40 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Une ampoule de 10 ml contient 400 mg de chlorhydrate de morphine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible,devant être traitées par une administration continue de morphine à l'aide dedispositifs médicaux programmables.
4.2. Posologie et mode d'administration
La relation dose-efficacité-tolérance est très variable d'un patient àl'autre. Il est donc important d'évaluer fréquemment l'efficacité et latolérance, et d'adapter la posologie progressivement en fonction des besoins dupatient. Il n'y a pas de dose maximale, tant que les effets indésirablespeuvent être contrôlés.
Il est rappelé qu'1 mg de sulfate de morphine équivaut à 1 mg dechlorhydrate de morphine.
La voie intramusculaire n'est pas recommandée car elle est douloureuse et neprésente pas d'avantage cinétique par rapport à la voie sous-cutanée.
Ordre d'équivalence des doses selon la voie d'administration, à titreindicatif:
| Voie orale | Sous-cutanée | Intraveineuse |
| 1 mg | ½ à 1/3 mg | ½ à 1/3 mg |
L'administration simultanée de morphine par deux voies d'administrationdifférentes est à éviter car elle expose à un risque de surdosage en raisondes différences de cinétique entre les différentes voiesd'administration.
Du fait de la quantité de morphine contenue dans une ampoule, cetteprésentation n'est pas adaptée aux injections péridurale, intrathécale ouintraventriculaire, ni aux injections uniques par voie intraveineuse ousous-cutanée.
Traitement des douleurs aiguës (notamment postopératoires)
Voies intraveineuse et sous-cutanée:
Chez l'adulte:
La morphine est le plus souvent administrée par voie intraveineuse demanière fractionnée („par titration“), à la dose de 1 à 3 mg (enfonction du terrain, principalement de l'âge du patient), toutes les dixminutes environ, jusqu'à obtention d'une analgésie satisfaisante (ouapparition d'effet indésirable) et avec surveillance continuelle dupatient.
Si un traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel soità des injections sous-cutanées de 5 à 10 mg toutes les 4 à 6 heures avecune présentation adaptée, soit à une analgésie autocontrôlée par voieintraveineuse avec des bolus de 0,5 mg à 1 mg suivi d'une période sansinjection possible („période réfractaire“) d'environ 10 minutes.
La morphine en perfusion intraveineuse (1 à 5 mg/heure) est habituellementréservée à des patients en ventilation contrôlée en service deréanimation.
Dans ce cas, il convient de diluer la solution de chlorhydrate de morphine400 mg/10 ml à la concentration adaptée (1 à 5 mg/ml, le plus souvent1 mg/ml).
Chez l'enfant:
La morphine est le plus souvent administrée par voie intraveineuse demanière fractionnée („par titration“). Une dose initiale de 0,025 à0,1 mg/kg (en fonction du terrain, principalement de l'âge du patient) estsuivie, si besoin, de bolus d'environ 0,025 mg/kg toutes les 5 à 10 minutes,jusqu'à obtention d'une analgésie suffisante (ou apparition d'effetindésirable) et avec surveillance continuelle du patient.
Si un traitement relais s'avère nécessaire, il peut être fait appel à uneperfusion intraveineuse continue de 0,01 à 0,02 mg/kg/h sous surveillance ensalle de réveil ou en soins intensifs.
L'analgésie autocontrôlée par voie intraveineuse peut être réalisable àpartir de 6 ans, les bolus sont de 0,015 à 0,020 mg/kg, suivis d'unepériode sans injection possible („période réfractaire“) de 10 à15 minutes. Il peut y être associé une dose continue de 0,005 à0,020 mg/kg/h.
En raison de son caractère douloureux, la voie sous-cutanée n'est pasrecommandée chez l'enfant.
Traitement des douleurs chroniques (notamment d'origine cancéreuse)
Dose initiale en fonction de la voie d'administration.
Rapportées au poids, les doses chez l'enfant et chez l'adulte sontéquivalentes.
Voie sous-cutanée
Chez les patients n'ayant pas de traitement préalable par de la morphineorale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,5 mg/kg/j (classiquement30 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence (plutôt qu'eninjections itératives toutes les 4 à 6 heures).
Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera la moitié de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique).
Voie intraveineuse
Chez les patients n'ayant pas de traitement préalable par de la morphineorale, la posologie initiale quotidienne sera de 0,3 mg/kg/j (classiquement20 mg/j chez l'adulte), en perfusion continue de préférence.
Chez les patients recevant auparavant de la morphine par voie orale, laposologie initiale quotidienne sera le tiers de la dose orale administrée. Sila posologie orale était insuffisante, il est possible de passer d'emblée àune posologie supérieure (Voir adaptation posologique).
Chez les patients présentant des douleurs d'intensité variable dans lajournée, il est possible d'utiliser un système d'analgésie contrôlée par lepatient; une perfusion continue (à la posologie habituelle) sera associée àdes bolus auto-administrables, équivalent à environ une heure de perfusion.Chaque bolus sera suivi d'une période sans injection possible („périoderéfractaire“) de 10 minutes minimum.
Adaptation posologique
Fréquence de l'évaluation (degré de soulagement de la douleur, présenced'effets indésirables).
Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Lepatient doit donc être vu de manière rapprochée principalement àl'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée.
Augmentation de la posologie
Si la douleur n'est pas contrôlée, il convient d'augmenter la posologiequotidienne de morphine d'environ 30 à 50 %.
Dans ce processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieuretant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.
4.3. Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:
· hypersensibilité à la morphine ou aux autres constituants,
· insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilationartificielle),
· insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie),
· en aigu, traumatismes crâniens et hypertension intracrânienne enl'absence de ventilation contrôlée,
· épilepsie non contrôlée,
· association avec la buprénorphine, la nalbuphine et la pentazocine (voirrubrique 4.5),
· au cours de l'allaitement en cas d'instauration ou de poursuite après lanaissance d'un traitement au long cours.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spécialesCette présentation n'est pas adaptée à l'injection péridurale,intrathécale, intraventriculaire, ni aux injections uniques par voiesous-cutanée ou intraveineuse.
En raison de sa concentration, cette présentation en ampoule de 10 ml estdestinée à des patients en cours de traitement morphinique etparticulièrement adaptée aux techniques d'administration continue chezl'adulte.
Dans le contexte du traitement de la douleur, l'augmentation des doses, mêmesi celles ci sont élevées, ne relève pas, le plus souvent, d'un processusd'accoutumance.
Une demande pressente et réitérée nécessite de réévaluer fréquemmentl'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin enanalgésie, à ne pas confondre avec un comportement addictif.
La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu, en dehors de sonutilisation dans le traitement de la douleur, à une utilisation détournée(mésusage): dépendance physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsiqu'une tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrationsrépétées.
Des antécédents de toxicomanie ne contre-indiquent toutefois pas laprescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de ladouleur.
En fonction de la durée du traitement, de la dose administrée et del'évolution de la douleur, l'arrêt de la morphine pourra être réalisé demanière progressive pour éviter un syndrome de sevrage. Le syndrome de sevrageest caractérisé par les symptômes suivants: anxiété, irritabilité,frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrée,nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies.
L'utilisation de morphine injectable doit s'accompagner d'une surveillance del'intensité de la douleur, de la vigilance et de la fonction respiratoire, demanière d'autant plus rapprochée qu'il s'agit d'une douleur aiguë, quel'instauration du traitement est récente et que la voie est centrale. Lasomnolence constitue un signe d'appel de décompensation respiratoire.
Précautions particulières d'emploiLa morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants:
Hypovolémie:
En cas d'hypovolémie, la morphine peut induire un collapsus. L'hypovolémiesera donc corrigée avant l'administration de morphine.
Insuffisance rénale:
L'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif,impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par lasuite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration àl'état clinique.
Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément:
Il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats dutraitement appliqué.
Chez l'insuffisant respiratoire non décompensé:
La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolenceconstitue un signe d'appel d'une décompensation.
Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitementsantalgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorisel'apparition brutale d'une insuffisance respiratoire.
Chez l'insuffisant hépatique:
L'administration de morphine doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique.
Chez les personnes âgées et très âgées:
Leur sensibilité particulière aux effets antalgiques mais aussi aux effetsindésirables centraux (confusion) ou digestifs, associée à une baissephysiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en réduisantnotamment la posologie initiale de moitié.
Une pathologie urétro-prostatique ou vésicale, fréquente dans cettepopulation, expose au risque de rétention urinaire.
Les co-prescriptions de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avecun effet anti-cholinergique augmentent la survenue d'effets indésirables.
Constipation:
Il est impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif avant demettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connude la morphine. Un traitement préventif doit être systématiquementprescrit.
Chez le nourrisson, surtout avant trois mois:
Les effets de la morphine sont plus intenses et prolongés par défaut dematuration de son métabolisme. Les doses initiales doivent être réduites. Lasurveillance se fera en unité de soins intensifs pour le traitement desdouleurs aiguës. L'instauration d'un traitement chronique doit se faire soussurveillance hospitalière. Cette présentation n'est pas adaptée aunourrisson.
Hypertension intracrânienne:
En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de lamorphine au cours des douleurs chroniques devra être prudente.
Troubles mictionnels:
Il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine principalement avecles voies intrathécale et péridurale.
Sportifs:
L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur laliste des substances dopantes.
Ce médicament contient environ 13 mg de sodium par ampoule de 10 ml: entenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sel, strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurscentraux, du baclofène et du thalidomide.
Associations contre-indiquées
+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine,pentazocine)
Diminution de l'effet antalgique ou antitussif, par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
Associations déconseillées
+ Naltrexone
Risque de diminution de l'effet antalgique.
Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.
+ Consommation d'alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Rifampicine
Diminution des concentrations et de l'efficacité de la morphine et de sonmétabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine,dextromoramide, dextropropoxyphène, dihydrocodéine, fentanyl, oxycodone,pethidine, phénopéridine, remifentanil, sufentanil, tramadol)
+ Antitussifs porphine-like (dextrométorphane, noscapine, pholcodine)
+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)
+ Barbituriques
+ Benzodiazépines et apparentés.
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.
+ Autres médicaments sédatifs
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines..
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence un effettératogène de la morphine. En clinique aucun effet malformatif particulier dela morphine n'est apparu à ce jour. Toutefois, seules des étudesépidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.
Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendantl'accouchement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chezle nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique demorphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origined'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Dans ces conditions d'utilisation,une surveillance néonatale sera envisagée.
En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut êtreprescrite si besoin au cours de la grossesse.
· Une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né.
· En cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendremomentanément l'allaitement.
· En cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitementau long cours, l'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
En raison de la baisse possible de vigilance induite par ce médicament,l'attention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule età l'utilisation d'une machine, principalement à l'instauration du traitementet en cas d'association avec d'autres antidépresseurs du système nerveuxcentral.
4.8. Effets indésirables
Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation dutraitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sontrapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit fairerechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation en revanche necède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles etnécessitent d'être traités.
On peut également noter:
· sédation, excitation, cauchemars, plus spécialement chez le sujet âgé,avec éventuellement hallucinations;
· dépression respiratoire avec au maximum apnée;
· augmentation de la pression intracrânienne, qu'il convient de traiterdans un premier temps;
· dysurie et rétention urinaire en cas d'adénome prostatique ou desténose urétrale;
· prurit et rougeur;
· syndrome de sevrage à l'arrêt brutal de ce médicament: bâillements,anxiété, irritabilité, insomnie, frissons, mydriase, bouffées de chaleur,sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, anorexie, crampesabdominales, diarrhées, myalgies, arthralgies.
· Chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux, risque exceptionneld'apparition de myoclonies en cas de surdosage ou d'augmentation trop rapidedes doses.
4.9. Surdosage
Symptômes
La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'unedécompensation respiratoire.
Myosis extrême, hypotension, hypothermie, coma sont égalementobservés.
Conduite d'urgence
· Arrêt de la morphine en cours.
· Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoireen service spécialisé.
· Traitement spécifique par la naloxone: mise en place d'une voie d'abordavec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition dessymptômes.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANALGESIQUE OPIOIDE
Code ATC: N02AA01
Action sur le système nerveux central
La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peutagir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et leterrain, sédation ou excitation.
Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dèsles doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseursrespiratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique.L'action de la morphine sur le centre du vomissement (via la zonechémo-receptrice, stimulable notamment par la douleur et le centrecochléo-vestibulaire), et sur la vidange gastrique (cf. infra) lui confère despropriétés émétisantes variables.
La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.
Action sur le muscle lisse
La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinaleset augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme dessphincters (pylore, valvule iléo-caecale, sphincter anal, sphincter d'Oddi,sphincter vésical).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Résorption
La résorption sanguine par voie péridurale (plexus veineux important) estplus rapide que par la voie intrathécale (petits capillaires médullaires),d'où une action analgésique plus longue par voie intrathécale. Par voiepéridurale et intrathécale, la diffusion supraspinale est retardée.
La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie sous-cutanée est de 50%.
La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administréespar voie intraveineuse est de 30%.
Distribution
Après résorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans laproportion de 30 %.
La morphine traverse la barrière hématoencéphalique et le placenta.
Métabolisme
La morphine est métabolisée de façon importante en dérivésglucuronoconjugués qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronideet la normorphine sont deux métabolites actifs de la substance-mère.
Elimination
La demi-vie plasmatique de la morphine est variable (2 à 6 heures).
L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement parvoie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.
L'élimination fécale est faible (<10%).
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre les solutionsde morphine et le 5 fluorouracile (apparition de précipités).
Les solutions de morphine ne doivent pas être mélangées avec des solutionsalcalines ou des solutions iodées, l’aminophylline, l’héparine, le sel dechlorothiazide, les sels de méticilline, les sels de nitrofurantoïne
Il est déconseillé de mélanger les solutions de morphine avec d’autressolutions ou médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de lalumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml en ampoules (verre incolore de type I) boîte de 10, 20, 50 ou100 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Utiliser immédiatement après rupture de l'enveloppe de verre. Ne pasconserver une ampoule déjà entamée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE RENAUDIN
Z A. Errobi
ITXASSOU
64250 CAMBO LES BAINS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 368 983–5: 10 ml en ampoule (verre); boite de 10.
· 368 984–1: 10 ml en ampoule (verre); boite de 20.
· 566 954–1: 10 ml en ampoule (verre); boite de 50.
· 566 955–8: 10 ml en ampoule (verre); boite de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Stupéfiant: prescription limitée à 7 jours, ou 28 jours en casd'administration à l'aide de systèmes actifs pour perfusion.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.
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