MOXIFLOXACINE SANDOZ 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MOXIFLOXACINE SANDOZ 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de moxifloxacine (sous forme dechlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 4,6 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale de couleur rose avec la gravure « 400 » surune face.

Dimension : environ 17,6 mm x 7,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MOXIFLOXACINE SANDOZ est indiquée chez les patients âgés de 18 ans etplus dans le traitement des infections bactériennes suivantes causées par desbactéries sensibles à la moxifloxacine (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Lamoxifloxacine doit être utilisée lorsque les antibiotiques recommandés dansles traitements de ces infections, sont jugés inappropriés dans le traitementde l'infection :

· sinusites aiguës bactériennes (correctement diagnostiquées),

· exacerbation aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive, ycompris bronchite chronique,

· pneumonies aigues communautaires (PAC), à l'exception des formessévères,

· infections gynécologiques hautes d'intensité légère à modérée(c'est-à-dire infections gynécologiques hautes, y compris salpingites etendométrites), non associées à un abcès tubo-ovarien ou pelvien.

MOXIFLOXACINE SANDOZ est déconseillée en monothérapie dans le traitementdes infections gynécologiques hautes d'intensité légère à modérée maisdoit être administrée en association avec un autre antibiotique approprié(par exemple une céphalosporine) en raison de l'augmentation du taux derésistance de Neisseria gonorrhoeae à la moxifloxacine, sauf si une tellerésistance peut être exclue (voir rubriques 4.4 et 5.1).

MOXIFLOXACINE SANDOZ peut aussi être utilisée en relais d'un traitementintra­veineux initial de moxifloxacine chez les patients ayant montré uneamélioration de leur état dans les indications suivantes :

· pneumonies aigues communautaires,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

MOXIFLOXACINE SANDOZ ne doit pas être utilisée en traitement initial despneumonies aiguës communautaires sévères ou de tous types d'infectionscom­pliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé à 400 mg une foispar jour.

Insuffisant rénal ou hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant uneinsuffisance rénale légère à sévère, et chez le patient en dialysechronique, c'est-à-dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéalecontinue ambulatoire (voir rubrique 5.2 pour plus de détails).

Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chezle patient de faible poids corporel.

Population pédiatrique

La moxifloxacine est contre-indiquée chez l'enfant et l'adolescent (âgé demoins de 18 ans). L'efficacité et la sécurité d'emploi de la moxifloxacinechez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies (voirrubrique 4.3).

Le comprimé pelliculé doit être avalé entier avec une quantitésuffisante de liquide et peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Durée d'administration

La durée recommandée du traitement par MOXIFLOXACINE SANDOZ est lasuivante :

Les essais cliniques ont porté sur une durée maximale de traitement par lamoxifloxacine de 14 jours.

Traitement séquentiel (administration intraveineuse suivie suivi d’uneadministra­tion orale)

Dans les études cliniques portant sur le traitement séquentiel, la plupartdes patients sont passés de la voie intraveineuse à la voie orale dans les4 jours (pneumonie aigue d’origine communautaire) ou 6 jours (infectionscom­pliquées de la peau et des tissus mous). La durée totale de traitementrecom­mandé par voie intraveineuse et par voie orale est de 7–14 jours pourles pneumonies aigues communautaires, et de 7–21 jours pour les infectionscom­pliquées de la peau et des tissus mous.

La dose recommandée (400 mg par jour) et les durées de traitement pourchaque indication ne doivent pas être dépassées.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l'undes excipients listés dans la rubrique 6.1,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· patients âgés de moins de 18 ans,

· antécédents de tendinopathie associés à un traitement auxquinolones.

Lors d'investigations précliniques et d'études cliniques menées chezl'homme, des modifications de l'activité électro-physiologique cardiaque, sousforme d'un allongement de l'intervalle QT, ont été observées avec lamoxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc aussicontre-indiquée chez les patients présentant :

· un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT,

· des troubles hydro-électrolytiques, en particulier une hypokaliémie noncorrigée,

· une bradycardie cliniquement significative,

· une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d'éjectionven­triculaire gauche cliniquement significative,

· des antécédents d'arythmies symptomatiques.

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d'autresmolécules provoquant un allongement de l'intervalle QT (voir égalementrubrique 4.5).

Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est égalementcontre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (score deChild Pugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 foissupérieur à la normale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de moxifloxacine doit être évitée chez les patients ayantprésenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieurede médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique4.8). Le traitement de ces patients par moxifloxacine devra être instauréuniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluationappro­fondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Effets indésirables graves durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par moxifloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Le bénéfice d’un traitement par moxifloxacine, en particulier pour lesinfections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informationscon­tenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi ».

Allongement de l’intervalle QTc et états cliniques potentiellement reliésà l’allongement du QTc :

La moxifloxacine entraîne un allongement de l'intervalle QTc surl'électrocar­diogramme de certains patients. L'analysed'élec­trocardiogram­mes réalisés lors du programme de développementcli­nique montre sous moxifloxacine un allongement de l'intervalle QTc de 6 ms± 26 ms, soit 1,4 % comparé à la valeur basale.

L'intervalle QTc à l'état basal ayant tendance à être plus long chez lesfemmes que chez les hommes, celles-ci peuvent être plus sensibles auxmédicaments allongeant l'intervalle QTc. Les patients âgés peuvent égalementêtre plus sensibles aux effets des médicaments sur l'intervalle QT.

Les médicaments hypokaliémiants doivent être utilisés avec précautionchez les patients traités par moxifloxacine (voir aussi les rubriques4.3 et 4­.5).

La moxifloxacine sera utilisée avec prudence chez les patients présentantdes conditions pro-arythmogènes (en particulier les femmes et les patientsâgés) telles qu'une ischémie aiguë myocardique ou un allongement del'intervalle QT en raison d’une augmentation du risque d'arythmieven­triculaire (incluant les torsades de pointes) et d'arrêt cardiaque (voirrubrique 4.3). L'allongement de l'intervalle QT paraît dose-dépendant. Aussi,la dose recommandée ne devra pas être dépassée.

En cas de survenue d'arythmie cardiaque avec la moxifloxacine, le traitementdoit être arrêté et un ECG de contrôle effectué.

Hypersensibili­té/réactions allergiques

Des réactions d'hypersensibilité et allergiques ont été rapportées dèsla première prise de fluoroquinolones, y compris la moxifloxacine. Desréactions anaphylactiques, y compris lors de la première prise, peuventconduire à un choc mettant en jeu le pronostic vital. En cas de signescliniques de réactions d’hypersensibilité sévères il convient d'arrêterimmé­diatement le traitement par moxifloxacine et de mettre en route untraitement adapté (par exemple traitement du choc).

Troubles hépatiques sévères

Des cas d'hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisancehé­patique mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec lamoxifloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être invités àconsulter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes oudes signes d'hépatite fulminante tels qu'une asthénie d'apparition rapideassociée à un ictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou uneencéphalopathie hépatique, apparaissent.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en casd'apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), lesyndrome de Stevens-Johnson et la Pustulose Exanthématique AiguëGénéralisée (PEAG), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals,ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de laprescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes deréactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signeset symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doitêtre arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Sile patient a développé une réaction grave telle qu’un syndrome de StevensJohnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une Pustulose ExanthématiqueAiguë Généralisée (PEAG) lors de l'utilisation de moxifloxacine, letraitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez cepatient.

Patients prédisposés aux convulsions

Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. Lamoxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patientsprésentant des troubles du système nerveux central ou en présence d’autresfacteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions ou d'abaisserle seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement par moxifloxacinedoit être interrompu et des mesures appropriées doivent être misesen place.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesseont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et desfluoroquinolones dont la moxifloxacine. Afin de prévenir une évolution vers unétat irréversible, il doit être conseillé aux patients traités par lamoxifloxacine d’informer leur médecin avant toute poursuite du traitement encas de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensations de brûlure,picote­ments, engourdissements, ou faiblesse afin de prévenir une évolutionvers un état potentiellement irréversible (voir rubrique 4.8).

Réactions psychiatriques

Des réactions psychiatriques peuvent apparaître même après la premièreadminis­tration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, lesréactions dépressives ou psychotiques ont conduit à des pensées suicidairesou des actes d’auto-agressivité tels que des tentatives de suicide (voirrubrique 4.8). Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, letraitement doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place. Laprudence est recommandée lorsque la moxifloxacine doit être utilisée chez despatients psychotiques ou ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Diarrhées et colites associées aux antibiotiques

Une diarrhée et une colite associées à l’antibiotique, y compris unecolite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont étérapportées avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, dont lamoxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à lacolite fatale. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnosticchez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suite àl’utilisation de moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée àl’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique encours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesuresthérape­utiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus,des mesures appropriées de contrôle de l’infection doivent être prises afinde limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant lepéristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent unediarrhée sévère.

Patients atteints de myasthénie

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Tendinites et rupture des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendonest augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par moxifloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doiventutiliser la moxifloxacine avec précaution s'ils ne peuvent s'hydratercorrec­tement car la déshydratation peut augmenter le risque d'insuffisance­rénale.

Anévrisme aortique et dissection, et régurgitation/in­compétence desvalves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d'une augmentation du risqued'anévrisme aortique et de dissection aortique, en particulier chez lespersonnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valvemitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et dedissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), etde régurgitation/in­compétence de l'une des valves cardiaques ont étésignalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voirrubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'aprèsune évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagéd'autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédentsfa­miliaux de maladie anévrismale ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ouchez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme aortique et/ou dedissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e), ouprésentant d'autres facteurs de risque ou affections prédisposant :

· à la fois à l'anévrisme aortique et à la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par exemple, troublesdu tissu conjonctif tels que le syndrome de Marfan ou le syndromed'Ehlers-Danlos, le syndrome de Turner, la maladie de Behçet, l’hypertension,la polyarthrite rhumatoïde), ou encore

· à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren),ou encore

· à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgencesmédi­cales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluantl’hypo­glycémie et l’hyperglycémie, ont été rapportés (voir rubrique4.8), généralement chez les patients diabétiques recevant un traitementcon­comitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple le glibenclamide) oupar l’insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont étés rapportés. Chezles patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie estrecommandée.

Prévention des réactions de photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patientstraités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risqued'induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine­.Toutefois, les patients doivent être informés d'éviter l'exposition auxrayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leurtraitement par moxifloxacine.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis englucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue deréaction hémolytique lors d'un traitement par quinolones. Ainsi, lamoxifloxacine doit donc être administrée avec prudence chez ce type depatients.

Patientes présentant une infection gynécologique haute

Un traitement par moxifloxacine comprimé pelliculé est déconseillé chezles patientes ayant une infection gynécologique haute compliquée (par exemple,associée à un abcès tubo-ovarien ou pelvien) pour laquelle un traitement parvoie intraveineuse est indiqué.

Les infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches deNeisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones. Aussi, la moxifloxacineen traitement empirique doit être administrée en association avec un autreantibiotique approprié (par exemple une céphalosporine), sauf si unerésistance à la moxifloxacine peut être exclue. Si aucune améliorationcli­nique n'est observée après 3 jours de traitement, le traitement devraêtre réévalué.

Patients avec des infections compliquées de la peau et des tissus mousparticulières

L’efficacité clinique de la moxifloxacine par voie intraveineuse dans letraitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites et desinfections du pied diabétique avec ostéomyélite n’a pas été établie.

Interférence avec les tests biologiques

Le traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche deMycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant desrésultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours detraitement par la moxifloxacine.

Patients avec infections à SARM

La moxifloxacine n’est pas recommandée dans le traitement des infectionsà Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En casd’infection suspectée ou confirmée à SARM, Un traitement avec unantibiotique approprié doit être débuté (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L'utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3) en raison d'effetsindési­rables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voirrubrique 5.3).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec des médicaments

Un effet additif sur l’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclulors de l’administration conjointe de moxifloxacine et d’autres médicamentspouvant allonger l’intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentationdu risque d’arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussil’adminis­tration simultanée de moxifloxacine et de l’un des médicamentssuivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3) :

· antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

· antipsychotiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole,ha­lopéridol, sultopride),

· antidépresseurs tricycliques,

· certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV,pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),

· certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),

· autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemplediurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements àfortes doses, corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardiecli­niquement significative.

Un intervalle d'environ six heures doit être respecté entrel'adminis­tration de moxifloxacine et la prise de spécialités contenant descations bivalents ou trivalents (exemple : antiacides à base de magnésium oud'aluminium, comprimés de didanosine, sucralfate et spécialités contenant dufer ou du zinc).

L'administration concomitante de charbon avec un comprimé de moxifloxacinedosé à 400 mg conduit à une réduction marquée de l'absorption et unebiodisponibilité systémique réduite de plus de 80 % de la moxifloxacine­.L'utilisation concomitante de ces deux médicaments est à éviter (sauf dans lecas d'un surdosage, voir rubrique 4.9).

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine­augmente la Cmax de la digoxine d'environ 30 % sans conséquence sur l'AUC nisur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d'emploi n'estnécessaire lors d'une administration conjointe de moxifloxacine et dedigoxine.

Lors d'études menées chez les patients diabétiques, l'administrati­onconcomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à unediminution d'environ 21 % des Cmax de glibenclamide.

L'association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquementpro­voquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, lesmodifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n'ont pas eu detraduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interactioncli­niquement significative n'a donc été constatée entre la moxifloxacine etle glibenclamide.

Modifications de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole etcertaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l'âge etl'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans cescirconstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuseet du traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR (international­normalised ratio). Aussi, il sera prudent d'effectuer un contrôle plusfréquent de l'INR et si nécessaire, d'adapter la posologie de l'anticoagulan­toral. Les études cliniques n'ont montré aucune interaction avec lesmédicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux,suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale,thé­ophylline, ciclosporine ou itraconazole.

Des études d'interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirméces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via lecytochrome P-450 est improbable.

Interaction avec l'alimentation

Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacineet l'alimentation, produits laitiers inclus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pasété évaluée. Des études réalisées chez l'animal ont montré une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'estpas connu.

En raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien desanimaux immatures par les fluoroquinolones et des lésions articulairesré­versibles décrites chez les enfants recevant des fluoroquinolones, lamoxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubrique 4.3).

Il n’y a pas de donnée disponible chez la femme qui allaite. D’aprèsles données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sontexcrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée clinique et enraison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien par lesfluoroquinolones observé chez des animaux immatures, l’allaitement estcontre-indiqué pendant un traitement par moxifloxacine (voirrubrique 4.3).

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, les fluoroquinolones dont lamoxifloxacine, peuvent avoir une incidence sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines en raison de manifestations neurologiques(e­xemple : sensations vertigineuses, perte de vision soudaine et transitoire,voir rubrique 4.8) ou de brèves pertes de connaissance (syncope, voir rubrique4.8). Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doiventconnaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule oud'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables observés dans les essais cliniques et issusde rapports post-commercialisation avec la moxifloxacine administrée à raisonde 400 mg (administration par voie orale, traitement séquentiel), sonténumérés ci-dessous classés selon les catégories de fréquence :

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirablesont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définiesainsi :

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

· très rare (< 1/10 000),

· indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans de très rares casau cours d’un traitement avec d’autres fluoroquinolones. Ils sont doncsusceptibles de survenir également au cours d’un traitement avec lamoxifloxacine : hypernatrémie, hypercalcémie, anémie hémolytique, réactionsde photosensibilité (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune mesure spécifique n'est recommandée lors d'un surdosage accidentel.En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Lasurveillance de l’ECG doit être effectuée, en raison de la possibilité del’allongement de l’intervalle QT. L'administration simultanée de charbon etd'une dose orale de 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibili­téplasmatique de celle-ci de plus de 80 %. L'utilisation précoce de charbon peuts'avérer utile pour prévenir l'augmentation excessive des taux plasmatiques demoxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille desfluoroquino­lones, code ATC : J01MA14.

La moxifloxacine est active in vitro sur un grand nombre de bactéries àGram négatif et à Gram positif.

L’activité bactéricide de la moxifloxacine résulte de l’inhibition destopoisomérases II (ADN gyrase) et topoisomérase IV nécessaires à laréplication, à la transcription et à la réparation de l’ADNbactérien.

Il semble que le groupement C8-méthoxy contribue à renforcer l’activitéet à exercer une moindre sélection de mutants résistants chez les bactériesà Gram positif comparativement à ce qui est observé sur le groupement C8-H.La présence du volumineux substituant bicyclo-amine en position C-7 empêcheun efflux actif associé aux gènes norA ou pmrA observés chez certainesbactéries à Gram positif.

Les études pharmacodynamiques montrent que l'activité bactéricide de lamoxifloxacine est concentration-dépendante. Les concentrations minimalesbacté­ricides (CMB) sont voisines des concentrations minimalesinhi­bitrices (CMI).

Effet sur la flore intestinale humaine

Après administration orale de moxifloxacine chez des volontaires, lesmodifications suivantes de la flore intestinale ont été observées :diminution d'Escherichia coli, Bacillus sp., Enterococcus sp. et Klebsiella sp.,ainsi que des anaérobies Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium sp., Eubacteriumsp. et Peptostreptococcus sp. ; augmentation de Bacteroides fragilis. Le retourà la normale se fait en deux semaines.

Mécanisme de résistance

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, lescéphalosporines, les aminosides, les macrolides, et les tétracyclines­n’interfèrent pas avec l’activité antibactérienne de la moxifloxacine.Les autres mécanismes de résistance comme ceux affectant la perméabilitémem­branaire (fréquents, par exemple, pour Pseudomonas aeruginosa) et lesmécanismes d'efflux, peuvent également altérer la sensibilité de cesbactéries à la moxifloxacine.

La résistance in vitro à la moxifloxacine se développe lentement, parmutations successives entraînant des modifications des sites cibles destopoisomérase II, ADN gyrase et topoisomérase IV. La moxifloxacine est peuaffectée par les mécanismes d’efflux actifs des microorganismes à Grampositif.

Une résistance croisée est observée avec d'autres fluoroquinolo­nes.Toutefois, comme chez certaines espèces bactériennes à Gram positif, lamoxifloxacine inhibe avec la même activité les topoisomérases II et IV ; cesespèces peuvent être résistantes à d’autres quinolones mais restersensibles à la moxifloxacine.

Sensibilité in vitro

Concentrations critiques de l’EUCAST et méthode de diffusion des disquespour la moxifloxacine (table v.8.0 en vigueur depuis le 01 janvier2018) :

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces et il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption de la moxifloxacine est rapide etpratiquement totale. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 91 %.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques allant de 50 à800 mg, et jusqu'à 600 mg, une fois par jour pendant 10 jours. Aprèsadministration d'une dose orale de 400 mg, le pic de concentration de 3,1 mg/Lest atteint dans les 0,5 à 4 heures suivant l'administration. Lesconcentrations plasmatiques maximales et minimales à l'état d'équilibre(400 mg une fois par jour) sont respectivement de 3,2 et 0,6 mg/L. A l'étatd'équ­ilibre, l'exposition entre deux administrations est approximativement30 % plus élevée qu'après la 1ère dose.

La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartimentsex­travasculaires ; après une dose de 400 mg, l'AUC est de 35 mg.h/L. Levolume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est approximativement de2 L/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison auxprotéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42 %, indépendante de laconcentration. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albuminesérique.

Au pic, les concentrations suivantes (moyenne géométrique) ont étéobservées après administration orale d'une dose unique de 400 mg :

* Administration intraveineuse d’une dose unique de 400 mg

1 10 h après administration

2 concentration de la fraction non liée

3 de 3 à 36 heures après administration

4 à la fin de la perfusion

La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétéepar les voies rénale et biliaire/fécale à l'état inchangé mais égalementsous la forme de deux métabolites, l'un sulfoconjugué (M1) et l'autreglucuro­conjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pourl'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.

Dans le cadre d'études in vitro et d'études cliniques de Phase I, il n'apas été constaté d'interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avecd'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant lesenzymes du cytochrome P450. Il n'y a pas d'élément en faveur d'un métabolismeoxy­datif.

La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyennede l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenneaprès administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et246 ml/min. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min, suggérantune réabsorption tubulaire rénale partielle du produit.

Après administration d'une dose de 400 mg, la fraction de la doseadministrée retrouvée sous forme de métabolites excrétés dans l'urine(environ 19 % sous forme inchangée, environ 2,5 % pour M1 et environ 14 %pour M2) et dans les fèces (environ 25 % sous forme inchangée, environ 36 %pour M1 et aucune trace pour M2) est approximativement de 96 %.

L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pasmodifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Personnes âgées et patients de faible poids corporel

Chez les personnes ayant un faible poids corporel (telles que les femmes)ainsi que chez les personnes âgées, des concentrations plasmatiques plusélevées ont été observées.

Patients insuffisants rénaux

Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont passignificati­vement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairancede la créatinine > 20 ml/min/1,73 m²). Lorsque la fonction rénalediminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d'unfacteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²).

Patients insuffisants hépatiques

Sur la base d'études pharmacocinétiques menées chez les patientsinsuf­fisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible dedéterminer s'il y a ou non une différence entre ces patients et lesvolontaires sains. L'insuffisance hépatique s'accompagne d'une expositionplas­matique de M1 supérieure alors que l'exposition de la molécule mère estcomparable à celle observée chez les volontaires sains. L'expérience cliniqueest limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets sur le système hématopoïétique (légère diminution du nombred'érythro­cytes et de plaquettes) ont été observés chez le rat et le singe.Comme avec les autres quinolones, une hépatotoxicité (augmentation des enzymeshépatiques et dégénérescence vacuolaire) a été constatée chez le rat, lesinge et le chien. Chez le singe, une toxicité du système nerveux central(convul­sions) a été observée. Ces effets n'ont été mis en évidencequ'après administration de doses élevées de moxifloxacine ou à la suite d'untraitement prolongé.

La moxifloxacine est génotoxique comme d'autres quinolones sur des tests invitro utilisant bactéries ou cellules de mammifères. Puisque ces effetspeuvent être expliqués par une interaction avec la gyrase dans la bactérie et-à forte concentration- par une interaction avec la topoisomérase II dans lacellule de mammifère, une génotoxicité peut être attendue à uneconcentration-seuil. Les tests in vivo n'ont pas mis en évidence degénotoxicité en dépit de l'utilisation de très fortes doses demoxifloxacine. Par conséquent, il semble exister une marge de sécuritésuffisante en thérapeutique humaine. La moxifloxacine n'a pas montré depotentiel carcinogène sur un essai d'initiation/pro­motion effectué chezle rat.

De nombreuses quinolones sont photoréactives et peuvent induire des effetsphototo­xiques, photomutagènes et photocarcinogènes. En revanche, lamoxifloxacine est dénuée de propriétés phototoxiques et photogénotoxi­quessur des études in vitro et in vivo alors que dans ces mêmes conditionsd'autres quinolones ont induit des effets. Sous les mêmes conditions d’autresquinolones induisent des effets.

A de fortes concentrations, la moxifloxacine inhibe le courant potassique «IKr » intervenant dans la repolarisation de la cellule myocardique et peut, parconséquent, entraîner un allongement de l'intervalle QT. Chez le chien, lesétudes toxicologiques réalisées avec une dose ≥ 90 mg/kg administrée parvoie orale donnant des concentrations plasmatiques ≥ à 16 mg/L, ont montréun allongement de l'intervalle QT, mais pas d'arythmie. Ce n'est qu'à des dosescumulées administrées par voie intraveineuse supérieures à 50 fois la doseadministrée chez l'homme (> 300 mg/kg) et conduisant à des concentration­splasmatiques ≥ 200 mg/L (plus de 40 fois le niveau thérapeutique) que lamoxifloxacine a entraîné des arythmies ventriculaires réversibles chezle chien.

Les quinolones sont connues pour provoquer des lésions du cartilage desprincipales articulations diarthrodiales chez l'animal immature. La plus faibledose orale de moxifloxacine entraînant une arthrotoxicité chez le jeune chienreprésente quatre fois la dose thérapeutique maximale recommandée de 400 mg(pour un poids corporel de 50 kg) exprimée en mg/kg, avec des concentration­splasmatiques deux à trois fois supérieures à celles obtenues à la dosethérapeutique maximale.

Les tests de toxicité chez le rat et le singe (administrations répétéesjusqu'à 6 mois) n'ont pas mis en évidence de risque de toxicité oculaire.Chez le chien, des doses élevées administrées par voie orale (≥ 60 mg/kg)donnant des concentrations plasmatiques à ≥ 20 mg/L ont provoqué desmodifications de l'électroréti­nogramme et, dans quelques cas isolés, uneatrophie rétinienne.

D'après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et lesinge, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les étudesréalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n'ont pas mis enévidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité.

Une incidence légèrement augmentée des malformations vertébrales etcostales a été observée chez les fœtus de lapins mais uniquement à une dose(20 mg/kg en IV) qui était associée à une toxicité maternelle sévère.Chez le singe et le lapin, il a été observé à des concentration­splasmatiques thérapeutiques humaines, une augmentation de l'incidence desavortements.

Chez le rat, on a constaté une diminution du poids fœtal, unefoetolétalité, un léger allongement de la durée de la gestation et uneactivité spontanée accrue chez quelques nouveau-nés des deux sexes, à desdoses de l'ordre de 63 fois la dose maximale recommandée exprimée en mg/kg,équivalentes aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, amidon de maïs, carboxyméthyla­midonsodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate de macrogolType I, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), acide carminique(E120).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon : après 1ère ouverture : 1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4, 5, 7, 10, 14, 20, 25, 50, 70, 80 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquette (PP/Aluminium).

4, 5, 7, 10, 14, 20, 25, 50, 70, 80 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

Flacon PEHD avec bouchon à vis PEHD de 4, 5, 7, 10, 14, 25, 50, 70, 80 ou100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 829 4 3 : 4 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 220 830 2 5 : 5 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 220 831 9 3 : 7 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 220 832 5 4 : 10 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 220 833 1 5 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 586 842 4 1 : 20 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 581 946 6 5 : 25 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 581 947 2 6 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 581 948 9 4 : 70 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 581 949 5 5 : 80 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 581 950 3 7 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette(PP/A­luminium)

· 34009 220 834 8 3 : 4 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 220 835 4 4 : 5 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 220 836 0 5 : 7 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 220 837 7 3 : 10 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 220 838 3 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 586 841 8 0 : 20 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 581 952 6 6 : 25 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 581 953 2 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 581 954 9 5 : 70 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 581 955 5 6 : 80 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 581 956 1 7 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 220 840 8 4 : Flacon PEHD de 4 comprimés pelliculés

· 34009 220 841 4 5 : Flacon PEHD de 5 comprimés pelliculés

· 34009 220 842 0 6 : Flacon PEHD de 7 comprimés pelliculés

· 34009 220 843 7 4 : Flacon PEHD de 10 comprimés pelliculés

· 34009 220 844 3 5 : Flacon PEHD de 14 comprimés pelliculés

· 34009 581 957 8 5 : Flacon PEHD de 25 comprimés pelliculés

· 34009 581 958 4 6 : Flacon PEHD de 50 comprimés pelliculés

· 34009 581 959 0 7 : Flacon PEHD de 70 comprimés pelliculés

· 34009 581 960 9 6 : Flacon PEHD de 80 comprimés pelliculés

· 34009 581 961 5 7 : Flacon PEHD de 100 comprimés pelliculés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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