Résumé des caractéristiques - MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer(perfusion).
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fotémustine.....................................................................................................................208,00 mg
Pour un flacon.
La solution reconstituée représente un volume de 4,16 ml, soit 200 mg defotémustine dans 4 ml de solution.
Excipient à effet notoire : ce médicament contient 80 % de volumed’éthanol (alcool), c’est-à-dire 1,3 g d'alcool pour 100 mg defotémustine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion).
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisationscérébrales).
Tumeurs cérébrales malignes primitives.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie· En monochimiothérapie, le traitement comprend :
o un traitement d’attaque : 3 administrations consécutives à unesemaine d’intervalle, suivie d’un repos thérapeutique de 4 à5 semaines ;
o un traitement d’entretien : une administration toutes les3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
· En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d’attaqueest supprimée. La dose reste de 100 mg/m2.
Association avec la dacarbazineDe rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoireaigüe de l’adulte) ont été observés lorsque la fotémustine a étéassociée simultanément, le même jour, à des doses élevées dedacarbazine.
L’administration simultanée doit être évitée (voir rubrique 4.5).
L’association doit être faite selon le schéma recommandé suivant :
Traitement d’attaque :
· fotémustine 100 mg/m2/jour aux jours 1 et 8,
· dacarbazine 250 mg/m2/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
Cinq semaines de repos thérapeutique, puis :
Traitement d’entretien : toutes les 3 semaines.
· fotémustine 100 mg/m2/jour au jour 1,
· dacarbazine 250 mg/m2/jour aux jours 2, 3, 4 et 5.
Mode d’administrationPréparer la solution extemporanément.
Dissoudre le contenu du flacon de MUPHORAN avec l’ampoule de 4 ml desoluté alcoolique stérile puis après calcul de la dose à injecter, diluer lasolution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour l’administration enperfusion intraveineuse.
La solution ainsi préparée doit être utilisée à l’abri de la lumière: par voie intraveineuse en perfusion d’une durée d’une heure.
4.3. Contre-indications
· Grossesse, allaitement,
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1,
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spécialesEviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solutionreconstituée. Le port d’un masque et de gants de protection est conseillélors de la préparation de la solution. En cas de projection, laver abondammentà l’eau.
Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions desécurité.
Population pédiatriqueL’utilisation de MUPHORAN n’est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents, le rapport bénéfice/risque n’ayant pas été établi dans cettepopulation.
Sujets âgés :La toxicité de la fotémustine a été comparée chez des patients de plusde 60 ans et de moins de 60 ans. La survenue de thrombopénie (grade III),leucopénie (grade III) et toxicité gastro-intestinale (grade III) étaitsignificativement plus fréquente chez les patients de plus de 60 ans.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, laphénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5.).
Des cas de leucémies aiguës et de dysplasies de la moelle osseuse ont étérapportés chez les patients traités par nitrosourées.
Précautions d’emploiIl est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçuune chimiothérapie depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas detraitement antérieur par nitrosourée).
L’administration de MUPHORAN ne peut être envisagée que lorsque le nombrede plaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3et 2 000/mm3.
Les numérations des formules sanguines seront effectuées avant chaquenouvelle administration et les doses ajustées en fonction du statuthématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide.
| Plaquettes (/mm3) | Granulocytes (/mm3) | Pourcentage de la dose à administrer |
| > 100 000 | > 2 000 | 100 % |
| 100 000³ N>80 000 | 2 000³ N>1 500 | 75 % |
| 1 500³ N>1 000 | 50 % | |
| N£ 80 000 | £ 1 000 | Report du traitement |
Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d’attaque et ledébut du traitement d’entretien est recommandé. Entre deux cyclesd’entretien, un délai de 3 semaines est préconisé.
Le traitement d’entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre deplaquettes et/ou de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et2 000/mm3.
Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiqueshépatiques au cours ou au décours du traitement d’attaque.
Ce médicament contient 80 % de volume d’éthanol (alcool),c’est-à-dire 1,3 g d’alcool pour 100 mg de fotémustine, ce qui équivautà 32 ml de bière et à 13,3 ml de vin. L’utilisation de ce médicament estdangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez lesgroupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou lesépileptiques.
Avant de démarrer la perfusion de MUPHORAN, vérifier que le dispositif deperfusion intraveineux est correctement placé dans la veine afin d’évitertoute extravasation. En cas d’extravasation, arrêter la perfusion, aspirer levolume extravasé dans la mesure du possible et immobiliser le membre enposition élevé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUESEn raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants orauxet la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiterle patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôlesde l’INR.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)· Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)· Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
· Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte· Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
INTERACTIONS SPÉCIFIQUES A LA FOTÉMUSTINE Associations faisant l’objet de précautions d’emploi· Dacarbazine
Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité pulmonaire(syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte).
Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d’une semaine entrela dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure dedacarbazine (voir rubrique 4.2).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n’existe pas de données, ou des données limitées, concernantl’utilisation de MUPHORANchez les femmes enceintes. Les études effectuéeschez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).
MUPHORAN est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âgede procréer n’utilisant pas de contraceptif (voir rubrique 4.3).
MUPHORANdoit être administré en association avec une contraception efficacechez les femmes en âge de procréer. Les hommes devront être informés desmesures contraceptives adéquates à utiliser.
AllaitementL’excrétion de la fotémustine ou de ses métabolites dans le laitmaternel n’est pas connue.
Un risque chez le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
MUPHORAN est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
FertilitéDes études de toxicité de doses répétées de fotémustine chez l’animalont montré que la fertilité était affectée chez les mâles (voirrubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucune étude concernant les effets sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’a été menée. Cependant, il n’estpas recommandé de conduire immédiatement après une administration deMUPHORAN.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au cours des essais cliniques, les principaux effets indésirables ont étéd’ordre hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité estretardée et caractérisée par une anémie (14%) ainsi que par unethrombopénie (40,3%) et par une leucopénie (46,3%) dont le nadir survientrespectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la premièreadministration au cours du traitement d’attaque. Des pancytopénies peuventsurvenir.
L’hématotoxicité et la toxicité gastro-intestinale sont plus sévèreschez les sujets de plus de 60 ans.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe desystème d’organe et par fréquence : très fréquent (>1/10) ; fréquent(>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ; rare(>1/10 000, <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peutêtre estimé d’après les données disponibles).
| MedDRA Système-organe | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Thrombopénie |
| Leucopénie (grade 3–4) | ||
| Anémie (grade 3–4) | ||
| Affections du système nerveux | Peu fréquent | Troubles neurologiques transitoires et sans séquelle (troubles de laconscience, paresthésies, agueusie) |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées |
| Vomissements modérés dans les 2 heures qui suivent l’injection | ||
| Fréquent | Diarrhées | |
| Douleurs abdominales | ||
| Affections hépatobiliaires | Très fréquent | Elévations modérées, transitoires et réversibles des transaminases |
| Elévations modérées, transitoires et réversibles des phosphatasesalcalines | ||
| Elévations modérées, transitoires et réversibles de la bilirubine. | ||
| Inconnu | Hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquent | Prurit |
| Affections du rein et des voies urinaires | Peu fréquent | Elévation transitoire de l’urée |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent | Episode fébrile |
| Phlébite (tuméfaction, douleur, rougeur de la veine) au point d'injectionen cas d'extravasation (voir rubrique 4.4) |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoireaiguë de l'adulte) ont été observés en association avec la dacarbazine (voirrubrique 4.5). Une toxicité pulmonaire à type de pneumopathie interstitielle aégalement été rapportée avec la fotémustine.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)
Les agents antinéoplasiques et particulièrement les agents alkylants ontété associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et deleucémie myéloïde aiguë. A doses cumulées élevées, de rares cas ontété rapportés avec MUPHORAN, en association ou non avec d’autreschimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Surveillance hématologique accrue. Il n’y a pas d’antidote connu.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, agents alkylants,nitrosourées, code ATC : L01AD05
La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille desnitrosourées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre d’activitéanti-tumorale expérimentale large.
Sa formule chimique comporte un bioisostère de l’alanine (acideamino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et lefranchissement de la barrière hématoencéphalique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l’homme, après perfusion intraveineuse, la cinétiqued’élimination plasmatique est mono ou bi-exponentielle avec une demi-vieterminale courte.
La molécule est pratiquement totalement métabolisée.
La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30 %). Lafotémustine franchit la barrière hémato-meningée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n’y a pas d’études menées sur la reproduction avec la fotémustine.Les autres molécules de la classe des nitrosourées se sont avérées êtretératogènes et embryotoxiques lors d’études chez l’animal.
Des études de toxicité de doses répétées de fotémustine chez le rat etle chien ont montré que la fertilité était affectée chez les mâles(azoospermie et atrophie testiculaire chez le rat).
La fotémustine présente un caractère mutagène (tests de mutation surSalmonella typhimurium et E. coli), ainsi qu’un caractère clastogène (testdu micronucleus chez la souris, test in vitro sur lymphocyte humain).
La fotémustine présente in vitro un effet transformant et initiateur surdeux lignées étudiées (tests sur cellules embryonnaires de hamster syrien etsur cellules BALB/3T3). La fotémustine possède un potentiel cancérogène liéà son potentiel génotoxique et se comporte comme un initiateur.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Solvant : éthanol à 80 % v/v (soit éthanol à 96 % v/v et eau pourpréparations injectables).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans à l’abri de la lumière.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur entre + 2° C et + 8° C.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun et ampoule de solvant en verre (4 ml).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LES LABORATOIRES SERVIER
50 RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP : 331 870–2 ou 34009 331 870 2 6: 208 mg de poudre en flacon(verre brun) + 4 ml de solvant en ampoule (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
Date de première autorisation:14 avril 1989
Date de dernier renouvellement:14 avril 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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