MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate­mofétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé en forme de gélule, biconvexe, de couleur violette,portant l'inscription en creux « AHI » sur une face et « 500 » surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le mycophénolate mofétil est indiqué en association à la ciclosporine etaux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigus d'organes chez lespatients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ouhépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par mycophénolate mofétildoivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantati­onsayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale :

Adultes : Par voie orale, le mycophénolate mofétil doit être initié dansles 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantésrénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans : La dose recommandée demycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux foispar jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés demycophénolate mofétil 500 mg ne doivent être prescrits qu'aux patients dontla surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, à une dose de 1 g deux foispar jour (dose quotidienne de 2 g). Etant donné que certains effetsindésirables surviennent à une fréquence supérieure dans cette tranched'âge (voir rubrique 4.8) par rapport aux adultes, une réduction temporaire dela dose ou une interruption peut être nécessaire ; ceci devra prendre encompte les facteurs cliniques pertinents dont la gravité de la réaction.

Population pédiatrique âgée de moins de 2 ans : Les donnéesd'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sontlimitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et parconséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cettetranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque :

Adultes : Par voie orale, le mycophénolate mofétil doit être initié dansles 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez lestransplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de3 g).

Population pédiatrique: Aucune donnée concernant la transplantati­oncardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique :

Adultes : Le mycophénolate mofétil devra être administré par voieintraveineuse pendant les 4 premiers jours suivant la transplantati­onhépatique, avec un relais du mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'ilpeut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatique estde 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique: Aucune donnée concernant la transplantati­onhépatique n'est disponible en pédiatrie.

Patients âgés: La dose recommandée de 1 g deux fois par jour chez lestransplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantéscar­diaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale :

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chroniquesévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), ilconvient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois parjour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Cespatients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez lespatients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénalaprès l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voirrubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ouhépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère :

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénauxatteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladiehépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet :

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate­mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose de mycophénolate mofétilou une interruption du traitement n'est pas nécessaire. L'ajustement de la dosede mycophénolate mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque n'est pasjustifié. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet degreffe hépatique.

Administration par voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le ratet le lapin, il ne faut pas écraser les comprimés de mycophénolate­mofétil

4.3. Contre-indications

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate­mofétil, à l’acide mycophénolique, ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité au mycophénolate­mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8).

· chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodescontra­ceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6).

· en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation dutraitement chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter touteutilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

· pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique­appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

· chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant desassociations de médicaments dont le mycophénolate mofétil, sont exposés àun risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs, en particulier de la peau(voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la duréede l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Commerecommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau,l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port desvêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice deprotection élevé.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate­mofétil, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne,fon­gique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voirrubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales commel’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par lespolyomavirus (la néphropathie associée au virus BK et laleucoencépha­lopathie multifocale progressive LEMP associée au virus JC). Descas d’hépatites dus à une réactivation d’une hépatite B ou d’unehépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par desimmunosuppres­seurs.

Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé etpeuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doiventconsidérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayantune altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie associés à des infections récurrentesont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients,le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur aconduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patients,traités par mycophénolate mofétil, présentant des infections récurrentes,un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En casd’hypogamma­globulinémie cliniquement significative et prolongée, une priseen charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effetscytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes Tet B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et lesenfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement dumycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à uneamélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourraitêtre associé à l’hypogammaglo­bulinémie ou à un effet direct sur lepoumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire,dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voirrubrique 4.8).

Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, telsque toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent êtrerapidement menées.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient desurveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée aumycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infectionsvirales, ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patientstraités par mycophénolate mofétil la numération sanguine complète doitêtre contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois lesecond et le troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de lapremière année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires­neutrophiles

<1,3 × 103/µl) il peut être approprié de suspendre ou d'interromprele traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par le mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induitune érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblas­topénie peut serésoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par lemycophénolate mofétil.

Toute modification du traitement par le mycophénolate mofétil doit êtreuniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin delimiter le risque de rejet de greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés dela nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection,toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation demyélosuppression.

Les patients devront être avertis que pendant le traitement aumycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'ilconvient d'éviter l'utilisation de vaccins à virus vivant atténué (voirrubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Lesprescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à lavaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentationde la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares casd'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, lemycophénolate mofétil devra être administré avec prudence chez les patientsayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosinemonop­hosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patientsprésentant un déficit congénital rare en hypoxanthine-guaninephospho­ribosyl-transférase (HGPRT) telle que le syndrome de Lesch-Nyhan ou deKelley-Seegmiller.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémasthérape­utiques lors de l’association à des immunosuppresseurs quiinterfèrent avec le cycle entérohépatique du MPA. Par exemple le passage dela ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels quetacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifierl’expo­sition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycleentérohé­patique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doiventêtre utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution desconcentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voirégalement rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peutêtre approprié en cas de changement du traitement associé (par exempleremplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurerune immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologiqueélevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en mêmetemps que l'azathioprine car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque du mycophénolate mofétil en association avecle sirolimus n'a pas été établi (voir rubrique 4.5).

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoirun risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels quecertaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasiontissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmespulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortementsspon­tanés (taux de 45– 49%) et des malformations congénitales (taux estiméde 23–27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil(MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, le mycophénolate mofétil estcontre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques etsuivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodesde contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitementavec mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que lespatientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformationspour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion degrossesse.

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risqueélevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque lemycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit êtremis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Parconséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début dutraitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt dutraitement par mycophénolate mofétil ; à moins que l’abstinence ne soit laméthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodesde contraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risqued’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir larubrique 4.6..

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale aumycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires desécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéfournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité dumycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’unecontraception préalable au traitement et fournissant des explications sur lestests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque detératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doiventêtre données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le caséchéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et surune période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Leshommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que surune période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Aciclovir

Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont étéobservées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil etd'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Lesmodifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique duMPA) ont été minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pasconsidérées comme cliniquement significatives. Etant donné que lesconcentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance­rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que lemycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, levalaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire etque cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de cesdeux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l’exposition à l'AMP a été observée lorsque desantiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP,incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec lemycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou lestaux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétilprenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil neprenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Cesdonnées permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides carla réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il estco-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium estconsidérablement plus faible que lorsqu’il est co- administré avecles IPP.

+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique (tels que lacholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec lecycle entérohépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourraitêtre diminuée.

+ Cholestyramine

L’administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil àdes sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois foispar jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA(voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors del’administration concomitante, car l’efficacité de mycophénolate mofétilpourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) parle mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d’arrêtd’un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d’environ30 % de l’ASC du MPA doit être attendue. La CsA interfère avec le cycleentérohé­patique du MPA. 6 Cela entraîne une diminution de 30 à 50% del’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités parmycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des dosessimilaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voirégalement rubrique 4.4).

Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendueslorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n’interfèrepas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de laciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices deβ-glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, lescéphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe despénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAGentraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Lesinformations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

Ciprofloxacine ou association amoxicilline – acide clavulanique

Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ontété rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent ledébut du traitement par ciprofloxacine orale ou par l’associationa­moxicilline – acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avecl’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jourssuivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration­résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’expositionglobale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate­mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signescliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicaleétroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peuaprès l’arrêt du traitement antibiotique.

Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a étéobservée lorsque mycophénolate mofétil était administré, soit enassociation avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole­.Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél’exposition au MPA d’environ 30 % après administration d’une doseunique de mycophénolate mofétil.

Triméthoprime/sul­faméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a étéconstatée.

+ Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole,le telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments inhibant la glucuronidationdu MPA peut augmenter l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lorsde l’administration concomitante de ces médicaments avec mycophénolate­mofétil.

+ Isavuconazole

Une augmentation de l’ASC0-∞ de 35 % a été observée lors del’administration concomitante de l’isavuconazole.

+ Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétilentraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30%. Letelmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPARgamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce quirésulte en une augmentation de l’expression et de l’activité del’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon oudes profils d’évènements indésirables entre les patients traités parmycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas misen évidence de conséquences cliniques de cette interactionphar­macocinétique.

+ Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration d'une doseunique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et deganciclovir par voie IV et d'autre part des effets connus de l'insuffisance­rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voirrubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administrati­onsimultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau del'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des tauxsanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante desparamètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation desdoses du mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patientstraités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou sesprodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisancerénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et êtresoumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ontpas été affectées lors de l'administration simultanée du mycophénolate­mofétil (voir rubrique 5.2).

+ Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné unediminution de l'exposition au MPA (ASC0–12h) de 18 % à 70 %. Il estrecommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les dosesde mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacitécli­nique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sévélamer

Une diminution de la concentration maximale (Cmax) du MPA et de l'ASC(0–12h) de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors del'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sansaucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependantrecommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant outrois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact surl'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le mycophénolate mofétiladministré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Tacrolimus

Chez les patients transplantés hépatiques recevant le mycophénolate­mofétil et le tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif dumycophénolate mofétil, n'ont pas été affectées de manière significativepar l’administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentationd'en­viron 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors del'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant,chez les patients transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a passemblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir égalementrubrique 4.4).

Les vaccins à virus vivant ne devront pas être administrés aux patientsayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autresvaccins peut être diminuée (voir rubrique 4.4).

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétilchez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAGplasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans lestubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où unepossible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autresubstance soumise à la sécrétion tubulaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées parmycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doiventutiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3)avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les sixsemaines après l’arrêt du traitement par mycophénolate mofétil ; à moinsque l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation­simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires estpréférable.

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf enl’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejetde greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test degrossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être avertis d’une augmentationdu risque de fausse couche et de malformations congénitales en début detraitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et laplanification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, il estrecommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests degrossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon aumycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneursdécédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai dedisponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossessedevra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et undeuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests degrossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (parexemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats detous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Lespatientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatementleur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente lerisque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en casd’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % desfemmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un tauxrapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil ;

· Sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposéesau mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% desnaissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant desmalformations multiples, ont été observées après commercialisation chez desenfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avecd’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe anormalement forméeou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

· Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine,microg­natie, hypertélorisme des orbites ;

· Anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

· Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire etinterventri­culaire ;

· Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

· Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie del’œsophage) ;

· Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

· Microphtalmie ;

· Kyste congénital du plexus choroïde ;

· Agénésie du septum pellucidum ;

· Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossessesissues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA estprésent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chezl’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’êtretransmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produiseun quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal quele mycophenolate est génotoxique à des concentrations dépassant les tauxd’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, detelle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur lesspermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précautionsuivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurspartenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doiventêtre informés des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfantet ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans lelait de rates allaitantes. On ignore si c’est également le cas chez l’êtrehumain. Du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères aumycophénolate mofétil chez les enfants allaités, le mycophénolate mofétilest contre-indiqué chez les mères qui allaitent (voir rubrique 4.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du mycophénolate mofétil sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profilpharmaco­dynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effetest peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables liés à l'administration dumycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdessont notamment : diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. On aconstaté une fréquence plus élevée de certains types d'infections (voirrubrique 4.4).

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieursmédi­caments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à unrisque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantésrénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ouhépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autresimmuno­suppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ontdéveloppé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome.

Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types de tumeurs sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparéesaux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiéedans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patientstransplan­tés rénaux ou cardiaques.

Les patients transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an maismoins de 3 ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développerdes infections opportunistes ; ce risque augmente avec la charge totaled'immuno­suppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant dumycophénolate mofétil (2 g ou 3g par jour) avec d'autres immunosuppres­seursdans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des patientstransplan­tés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendantau moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observéesétaient les candidoses cutanéomuqueuses, virémie ou syndrome àcytomégalovirus (CMV) et herpès. Le pourcentage de patients présentant unevirémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Population pédiatrique

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients âgés de 2 à 18 ansayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois parjour, le type et la fréquence des effets indésirables ont été généralementsem­blables à ceux observés chez les patients adultes ayant reçu 1 g demycophénolate mofétil deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirablessu­ivants, considérés comme liés au traitement, étaient plus fréquents parmila population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans,comparés aux adultes : diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie etinfections.

Patients âgés

Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter un risque plusélevé d'effets indésirables dus aux immunosuppresseurs. Les patients âgéstraités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement, peuventprésenter un risque accru, par rapport aux patients plus jeunes, d'apparitionde certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives àcytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdèmepulmonaire.

Autres effets indésirables

Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés aumycophénolate mofétil, rapportés chez

≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par lemycophénolate mofétil lors des essais cliniques contrôlés réalisés chezdes patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiquessont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate­mofétil, rapportés chez les patients traités au mycophénolate mofétil lorsdes essais cliniques réalisés chez des transplantés rénaux, cardiaques ethépatiques, administré en association avec la ciclosporine et descorticoïdes.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sontprésentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1,000 à <1/100) ; rare (≥1/10,000 à < 1/1,000) ; très rare(< 1/10,000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé à partirdes données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Remarque : Lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pourla prévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate­mofétil par jour ; en transplantation cardiaque 289 ont reçu 3g demycophénolate mofétil par jour et en transplantation hépatique 277 ont ététraités par 2g de mycophénolate mofétil en perfusion IV avec un relais de 3gde mycophénolate mofétil par jour par voie orale.

Le type d'effets indésirables observés depuis la commercialisation estsemblable à ceux constatés lors des essais contrôlés en greffe rénale,cardiaque ou hépatique. Les autres effets indésirables rapportés depuis lacommercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences rapportéesentre parenthèses si sont connues.

Troubles digestifs

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, dont colite parcytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) etatrophie intestinale villeuse.

Infections

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, incluant,méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP), parfois mortels, ontété rapportés chez les patients traités par des immunosuppresseurs, dont lemycophénolate mofétil.

Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1000 à <1/100) et de neutropénie ontété rapportées, par conséquent une surveillance régulière des patientsprenant du mycophénolate mofétil est conseillé (voir rubrique 4.4). Des casd'anémie aplasique et de dépression médullaire dont certains d'évolutionfatale ont été rapportés chez des patients traités au mycophénolate­mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas d’érythroblas­topénie ont été rapportés chez des patientstraités par le mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomaliede Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par lemycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas liés à une altération dela fonction des neutrophiles. Ils peuvent suggérer un « décalage vers lagauche » de la maturité des neutrophiles dans les investigation­shématologiqu­es, qui peut être interprété à tort comme un signed’infection chez des patients immunosupprimés, tels que ceux qui reçoiventun traitement par le mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité, incluant œdème angioneurotique etréaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre,voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Quelques cas isolés de maladie pulmonaire interstitielle et de fibrosepulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate­mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, dont certains ontété d’issue fatale. Des cas de bronchiectasie ont également étérapportés chez des enfants et des adultes (fréquence inconnue).

Affections du système immunitaire :

Une hypogammaglobu­linémie a été rapportée chez des patients traitéspar mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppres­seurs(fréquen­ce inconnue).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage au mycophénolate mofétil ont été rapportés au coursd'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans un grand nombrede ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Dans les cas desurdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, cesévénements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

On s'attend à ce qu'un surdosage de mycophénolate mofétil entraîneéventu­ellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité auxinfections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). S'il apparaît uneneutropénie, le traitement par mycophénolate mofétil doit êtreimmédiatement interrompu ou la dose réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantitésclini­quement importantes de MPA ou de MPAG. Les agents chélateurs des acidesbiliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant larecirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents immunosuppresseurs, code ATC:L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPAest un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible del'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporéà l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanidine. Etantdonné que la prolifération des lymphocytes T et B dépend essentiellement dela synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuventutiliser des voies métaboliques de suppléance, le MPA a un effet cytostatiqueplus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorptionrapide et complète et est complètement transformé en son métabolite actif,le MPA. La suppression du rejet aigu suite à une transplantation rénale montreque l'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil est corrélée àla concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétiloral, basée sur l'ASC du MPA, est de 94 % par rapport au mycophénolate­mofétil IV. L'alimentation n'a aucun effet sur l'absorption (ASC du MPA) dumycophénolate mofétil lorsqu'il est administré à des doses de 1,5 deux foispar jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax duMPA a étédiminuée de 40% en présence d'aliments. Le mycophénolate mofétil n'est pasmesurable dans le plasma après administration o­rale.

Du fait du cycle entérohépatique, on observe en général 6 à 12 heuresaprès l'administration du médicament des augmentations secondaires de laconcentration plasmatique du MPA lLASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque lemycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4gtrois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liéeau cycle entérohépatique.

Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % àl'albumine plasmatique.

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase(i­soforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo,MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entérohépatique. Unacyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG estpharmacolo­giquement actif et pourrait être responsable de certains des effetsindésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sousforme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raisonde 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ)de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits parhémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées(> 100µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées. Eninterférant avec le cycle entérohépatique du médicament, les chélateurs desacides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voirsection 4.9). L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Lespolypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dansl’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistancedes cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétionbiliaire des glucuronides. La protéine 1 de multirésistance médicamenteuse(MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semblelimitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolitesin­teragissent fortement avec les transporteurs rénaux des anionsorganiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaqueset hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaientrespec­tivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées aucours de la période tardive après transplantation (3 à 6 mois aprèstransplan­tation).

Insuffisance rénale

Dans un essai en dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPAplasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère(débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2) était 28 à75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASCmoyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevéeque celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénaleconnue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples demycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénalechronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patientstransplan­tés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénalechroniqu­e grave.

Retard à la reprise de fonction du greffon rénal :

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffonrénal après transplantation, l'ASC moyenne du MPA (entre 0 et 12h) étaitcomparable à celle observée chez les patients transplantés qui neprésentaient pas de retard à la reprise de fonction du greffon. L'ASC moyennedu MPAG plasmatique (entre 0 et 12h) était 2 à 3 fois plus importante quechez les patients qui ne présentaient pas de retard à la reprise de fonctiondu greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libreet de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant unretard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparait pas nécessaired'adapter la posologie de mycophénolate mofétil.

Atteinte hépatique :

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effetsdifférents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfantstran­splantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate­mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sontéquivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénauxrecevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour enphase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le grouped'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoceet tardive de post transplantation.

Patients âgés :

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujetâgé n'ont pas été totalement évalués.

Contraceptifs oraux :

Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pasd'autres immunosuppresseurs) auxquelles on administrait simultanément dumycophénolate mofétil (1g deux fois par jour) et des œstro-progestatifs orauxcontenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel(0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étudeont montré l'absence d'influence cliniquement pertinente du mycophénolate­mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Lestaux sériques de la LH, FSH et de la progestérone n'ont pas étésignificati­vement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'apas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate­mofétil (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux le mycophénolate mofétil n'a fait preuved'aucun effet tumorigène. La dose la plus forte testée lors des étudesanimales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique (ASC ouCmax)2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantésrénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à 2 foissupérieure à celle observée chez les patients transplantés cardiaques à ladose recommandée de 3g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris ettest in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que lemycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrationschro­mosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'actionpharma­codynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotidesdes cellules sensibles. D'autres tests in vitro mettant en évidence la mutationgénique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de ratsmâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémiqueà cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la doserecommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à2 fois celle à la dose recommandée de 3g /jour chez les patientstransplan­tés cardiaques.

Dans une étude sur la fertilité et la reproduction femelle menée sur desrates, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (dontune anophtalmie, une agnathie, et une hydrocéphalie) chez les descendants depremière génération en l'absence de toxicité maternelle. L'expositionsys­témique à cette dose représentait environ 0,5 fois l'exposition cliniqueà la dose clinique recommandée de 2g/jour chez les patients transplantésrénaux et environ 0,3 fois celle à la dose clinique recommandée de 3g /jourchez les patients transplantés cardiaques. Aucun effet sur la fertilité ou lareproduction n'a été constaté chez les femelles de première génération nià la génération suivante.

Lors d'études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptionset des anomalies fœtales se sont produites chez le rat à 6 mg/kg/jour (dontanophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à 90 mg/kg/jour(parmi lesquelles des anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopiacordis (ectopie cardiaque) et reins ectopiques, hernie diaphragmatique ouombilicale), en l'absence de toxicité maternelle. L'exposition systémique àces doses était environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenuechez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de2g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantéscar­diaques à la dose clinique recommandée de 3g /jour (voirrubrique 4.6).

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient lesprincipaux organes affectés dans les études de toxicologie menés avec lemycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effetsse sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ouinférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de2g/jour pour les transplantés rénaux. Des effets gastro-intestinaux ont étéobservés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique équivalents ouinférieurs à l'exposition clinique aux doses recommandées. Des effets gastro-intestinaux et des effets rénaux correspondant à une déshydratation ontégalement été observés chez le singe à la dose la plus élevée (niveauxd'expo­sition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique).Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil semblecorrespondre aux effets indésirables observés lors des essais cliniqueshumains. Les données de tolérance chez les patients sont ainsi confirmées(voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, povidone K-90, hydroxypropyl­cellulose, talcpurifié, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY 03B50110 violet [hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400,indigotine (E132), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)], talcpurifié.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver laplaquette thermoformée dans l'emballage extérieur à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50, 150 ou 250 comprimés pelliculés sous plaquettes blanc opaque enPVC/PVDC/Alu.

Toutes les présentations peuvent ne pas être.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 394 162 5 0 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Alu).

· 34009 394 163 1 1 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Alu).

· 34009 300 861 9 3 : 250 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueild’un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoirvérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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